{"id":1765,"date":"2003-10-01T01:00:00","date_gmt":"2003-10-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/angh.net\/abstracts\/le-traitement-de-lhepatite-virale-chronique-b-apres-la-conference-de-consensus\/"},"modified":"2018-10-20T18:39:30","modified_gmt":"2018-10-20T16:39:30","slug":"le-traitement-de-lhepatite-virale-chronique-b-apres-la-conference-de-consensus","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/angh.net\/abstracts\/le-traitement-de-lhepatite-virale-chronique-b-apres-la-conference-de-consensus\/","title":{"rendered":"LE TRAITEMENT DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B APRES LA CONFERENCE DE CONSENSUS"},"content":{"rendered":"

2003<\/strong><\/p>\n

Jean-Pierre ZARSKI
\nD\u00e9partement d\u2019H\u00e9pato-Gastroent\u00e9rologie
\nCHU de Grenoble \u2013 BP 217 \u201338043 GRENOBLE CEDEX 9
\nUnit\u00e9 INSERM U 548 – Grenoble<\/em><\/p>\n

H\u00e9patologie <\/strong>– \u00a02000-03-09 –\u00a0CF –<\/p>\n

________________________________<\/p>\n

Le traitement de l’h\u00e9patite virale chronique B doit \u00eatre entrepris en fonction du stade de la maladie et donc de bonnes connaissances physiopathologiques. On rappelle que l\u2019h\u00e9patite virale chronique B \u00e9volue en trois phases, une phase de tol\u00e9rance immunitaire o\u00f9 tr\u00e8s souvent la r\u00e9plication virale est importante, mais les l\u00e9sions histologiques sont faibles car l\u2019activit\u00e9 n\u00e9crotico-inflammatoire est mod\u00e9r\u00e9e, une seconde phase de conflit immunologique au moment o\u00f9 va survenir la s\u00e9roconversion antig\u00e8ne en anticorps anti-HBe o\u00f9 l\u00e0, l\u2019activit\u00e9 n\u00e9crotico-inflammatoire est importante et les l\u00e9sions de fibrose se constituent, et enfin, une troisi\u00e8me phase d\u2019arr\u00eat total de la multiplication virale mais o\u00f9 souvent les l\u00e9sions histologiques sont d\u00e9j\u00e0 constitu\u00e9es. A chaque phase, des ph\u00e9nom\u00e8nes de r\u00e9activation virale peuvent survenir. Pour le traitement, il faut \u00e9galement distinguer les deux types d\u2019h\u00e9patite chronique B, c\u2019est \u00e0 dire l\u2019h\u00e9patite B \u00e0 virus sauvage ou antig\u00e8ne HBe positif et l\u2019h\u00e9patite B \u00e0 virus mutant ou anticorps anti-HBe positif. En ce qui concerne la th\u00e9rapeutique, outre l\u2019interf\u00e9ron alpha recombinant pour lequel on dispose de r\u00e9sultats de tr\u00e8s nombreuses \u00e9tudes, il existe maintenant de nombreux analogues de nucl\u00e9osides et de nucl\u00e9otides dont l\u2019efficacit\u00e9, m\u00eame mod\u00e9r\u00e9e, a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e au cours d\u2019essais contr\u00f4l\u00e9s et randomis\u00e9s. <\/p>\n

I \u2013 L\u2019HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe POSITIF ou A VIRUS SAUVAGE
\n 1\u00b0) L\u2019interf\u00e9ron alpha recombinant
\nDe nombreux essais contr\u00f4l\u00e9s et randomis\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s ainsi que des m\u00e9ta-analyses. Les crit\u00e8res de jugement ont souvent \u00e9t\u00e9 diff\u00e9rents. Quoi qu\u2019il en soit, la principale m\u00e9ta-analyse incluant 24 essais randomis\u00e9s pour un total de 1299 patients, dont 444 n\u2019ayant pas re\u00e7u de traitement, montre les r\u00e9sultats suivants : une disparition de l\u2019ADN du VHB dans 23,4 % des cas, une clairance de l\u2019antig\u00e8ne HBe dans 24,3 % des cas, une normalisation des transaminases dans 26,2 % des cas, et une clairance de l\u2019antig\u00e8ne HBs dans 5,6 % des cas (1). Pour l\u2019ensemble de ces marqueurs, la diff\u00e9rence \u00e9tait statistiquement significative par rapport \u00e0 l\u2019utilisation d\u2019un placebo ou de l\u2019absence de traitement. Une am\u00e9lioration histologique \u00e9tait toujours mise en \u00e9vidence. Le meilleur rapport co\u00fbt-efficacit\u00e9 semble \u00eatre d\u2019utiliser l\u2019interf\u00e9ron alpha sous-cutan\u00e9 3 fois\/semaine \u00e0 la posologie de 9 \u2013 10 MUI. A long terme, la m\u00e9ta-analyse effectu\u00e9e seulement sur 12 essais et incluant 1975 patients suivis entre 2,1 et 8,9 ans (moyenne = 6,1 ans), montre une disparition de l\u2019antig\u00e8ne HBs dans 11,4 % des cas, mais surtout une am\u00e9lioration de l\u2019histoire naturelle avec un moindre risque de d\u00e9compensation de la cirrhose et du d\u00e9veloppement du carcinome h\u00e9patocellulaire. Au total, l\u2019interf\u00e9ron alpha diminue la mortalit\u00e9 des patients. Toutefois cette mol\u00e9cule ne peut \u00eatre r\u00e9serv\u00e9e qu\u2019\u00e0 quelques malades ayant de bons facteurs pr\u00e9dictifs de r\u00e9ponse : essentiellement un ADN du VHB 2 N alors qu\u2019il n\u2019est que de 9 % lorsqu\u2019elles sont < 2 N. La durabilit\u00e9 de la s\u00e9roconversion anti-HBe a \u00e9t\u00e9 essentiellement appr\u00e9ci\u00e9e dans une \u00e9tude o\u00f9 elle \u00e9tait de 83 %. Le principal probl\u00e8me avec la Lamivudine est la survenue de mutations dans la zone catalytique de la polym\u00e9rase d\u00e9sign\u00e9e YMDD. Le taux de mutation se situe entre 16 et 23 % apr\u00e8s un an de traitement, 42 % apr\u00e8s deux ans et 53 % apr\u00e8s trois ans. L\u2019apparition d\u2019une r\u00e9sistance virale est marqu\u00e9e d\u2019abord par une reprise progressive de la multiplication virale appr\u00e9ci\u00e9e par une technique sensible (PCR quantitative) puis 2 ou 3 mois plus tard, par la remont\u00e9e de l\u2019activit\u00e9 s\u00e9rique des aminotransf\u00e9rases. Les l\u00e9sions histologiques restent le plus souvent stables un an apr\u00e8s l\u2019apparition de la r\u00e9sistance mais vont progressivement en s\u2019aggravant, environ 3 ans plus tard (3). Des exacerbations graves de l\u2019h\u00e9patopathie ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 soulign\u00e9es en particulier chez les patients ayant une maladie s\u00e9v\u00e8re telle une cirrhose. Les principaux facteurs pr\u00e9dictifs de la survenue d\u2019une mutation sont le niveau pr\u00e9-th\u00e9rapeutique des aminotransf\u00e9rases et de l\u2019ADN du VHB. L\u2019association Lamivudine \u2013 Interf\u00e9ron peut \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9e. Deux essais ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s dont l\u2019un contr\u00f4l\u00e9 portant sur de faibles effectifs, ne montrant pas d\u2019am\u00e9lioration de l\u2019efficacit\u00e9 biologique et virologique mais par contre, l\u2019absence d\u2019apparition de mutant YMDD. <\/p>\n

3\u00b0) L\u2019ADEFOVIR DIPIVOXIL
\n L\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil (HEPSERA) appartient \u00e0 une nouvelle famille de drogues antivirales, les phosphonates de nucl\u00e9osides acycliques. Ces mol\u00e9cules monophosphoryl\u00e9es sont des inhibiteurs des virus \u00e0 ADN. L\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil inhibe l\u2019action des ADN polym\u00e9rases et les transcriptases inverses par l\u2019inhibition comp\u00e9titive avec la d\u00e9soxyad\u00e9nosine triphosphate et par un m\u00e9canisme de terminaison de synth\u00e8se de l\u2019ADN. Le principal essai contr\u00f4l\u00e9 et randomis\u00e9 ayant inclus 515 patients divis\u00e9s en 3 groupes (30 mg, 10 mg ou placebo) a permis de montrer une disparition de l\u2019ADN du VHB appr\u00e9ci\u00e9e par une technique PCR dans 21 % des cas contre 0 dans le placebo \u00e0 la posologie de 10 mg\/jour et une s\u00e9roconversion anti-HBe dans 12 % des cas contre 6 %. Une am\u00e9lioration histologique \u00e9tait \u00e9galement observ\u00e9e dans 53 % des cas (4). Aucun effet ind\u00e9sirable n\u2019\u00e9tait observ\u00e9. L\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil entra\u00eene une faible pr\u00e9valence de mutation. Cette mutation est situ\u00e9e dans le domaine D de la polym\u00e9rase (mutation N 236 P). Sa pr\u00e9valence faible est de 0 % \u00e0 1 an et de 1,6 % (2\/124) \u00e0 2 ans. L\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil est efficace sur les mutants de r\u00e9sistance YMDD \u00e0 la Lamivudine (5). Une \u00e9tude r\u00e9cente, portant toutefois sur un faible effectif, a montr\u00e9 une efficacit\u00e9 en terme de diminution de la charge virale identique dans le groupe trait\u00e9 par Ad\u00e9fovir dipivoxil seul et dans celui trait\u00e9 par une bith\u00e9rapie Lamivudine \u00e8 Ad\u00e9fovir. Par ailleurs, les mutants de r\u00e9sistance Ad\u00e9fovir sont sensibles \u00e0 la Lamivudine. Un essai contr\u00f4l\u00e9 r\u00e9cent a compar\u00e9 l\u2019association de Lamivudine et d\u2019Ad\u00e9fovir \u00e0 la Lamivudine seule chez 115 patients trait\u00e9s pendant 104 semaines. A l\u2019issue du traitement, aucune diff\u00e9rence statistiquement significative n\u2019\u00e9tait observ\u00e9e en ce qui concerne la perte de l\u2019antig\u00e8ne HBe (19 % pour la bith\u00e9rapie versus 20 % pour la monoth\u00e9rapie). Par contre, une incidence plus \u00e9lev\u00e9e de mutation YMDD \u00e9tait observ\u00e9e dans le groupe Lamivudine seul. Proche de l\u2019Ad\u00e9fovir, le T\u00e9nofovir qui est \u00e9galement un analogue nucl\u00e9otidique acyclique est \u00e9galement efficace in vitro et in vivo sur le VHB comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9, en particulier chez les co-infect\u00e9s. <\/p>\n

4\u00b0) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
\n Plusieurs analogues de nucl\u00e9osides sont actuellement en cours d\u2019essais th\u00e9rapeutiques. On doit citer l\u2019Ent\u00e9cavir, analogue de la guanosine, ayant \u00e0 la fois un effet sur les premi\u00e8res \u00e9tapes d\u2019initiation puis d\u2019\u00e9longation de la cha\u00eene et qui a une forte efficacit\u00e9 en terme de r\u00e9duction de la charge virale en comparaison \u00e0 la Lamivudine. Dans un essai portant sur une dur\u00e9e de 24 semaines, l\u2019Ent\u00e9cavir \u00e0 la posologie de 0,5 mg\/kilo permet une n\u00e9gativation de l\u2019ADN du VHB dans 83,7 % des cas contre 57,5, chez ceux trait\u00e9s par Lamivudine. Toutefois, une s\u00e9roconversion HBe n\u2019est observ\u00e9e que chez peu de patients. L\u2019int\u00e9r\u00eat de cette mol\u00e9cule est qu\u2019elle pourrait \u00e9galement \u00eatre efficace sur les mutants YMDD li\u00e9s \u00e0 la Lamivudine. L\u2019Emtricitabine ou FTC est un analogue de la cytosine actif sur le VHB et le VIH. Un essai randomis\u00e9 r\u00e9cent utilisant plusieurs posologies pendant une dur\u00e9e de 48 semaines a montr\u00e9 une perte de l\u2019antig\u00e8ne HBe dans 40 % des cas avec une diminution de la charge virale allant de 2,59 \u00e0 2,92 log de copies\/ml. Toutefois des mutations de r\u00e9sistance peuvent \u00eatre observ\u00e9es allant de 6 \u00e0 12 % apr\u00e8s un an de traitement. La Cl\u00e9vudine ou L-FMAU est un analogue de la pyrimidine, actif uniquement sur le VHB. On dispose pour cette mol\u00e9cule uniquement d\u2019essais de phase I-II. Une r\u00e9duction importante de la charge virale est observ\u00e9e allant, selon la posologie, de 2,48 \u00e0 2,95 log de copies\/ml. Une \u00e9tude ouverte, multicentrique r\u00e9cente ayant test\u00e9 des doses de 10, 50, 100 et 200 mg pendant 28 jours, a permis de montrer une perte de l\u2019antig\u00e8ne HBe chez 28 % des malades avec une s\u00e9roconversion chez 19 % d\u2019entre eux, sans effet ind\u00e9sirable et sans \u00e9mergence de mutation. Cette mol\u00e9cule semble bien tol\u00e9r\u00e9e et ne pas entra\u00eener de mutation de r\u00e9sistance. Enfin, les analogues l\u00e9vogyres tels la b-L-Thymidine (L-dT) sont en cours d\u2019essai th\u00e9rapeutique et devraient faire l\u2019objet, prochainement, de premi\u00e8res publications.<\/p>\n

Au total, le traitement de l\u2019h\u00e9patite virale chronique B antig\u00e8ne HBe positif doit se penser dans le contexte de la physiopathologie de la maladie et des mol\u00e9cules \u00e0 notre disposition (6). Si le malade a de bons crit\u00e8res pr\u00e9dictifs de r\u00e9ponse, ce qui est rare, c\u2019est \u00e0 dire une charge virale faible, et une activit\u00e9 marqu\u00e9e, il est possible de faire un essai par l\u2019interf\u00e9ron \u00e0 la posologie de 9-10 MUI sous-cutan\u00e9s 3 fois\/semaine pendant 4 \u00e0 6 mois. En l\u2019absence de diminution de la charge virale, apr\u00e8s 3-4 mois de traitement, il est inutile de poursuivre. Chez les autres malades ayant une h\u00e9patite virale chronique B active, mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re (F \u00b3 2), il para\u00eet logique d\u2019utiliser en premi\u00e8re intention la Lamivudine ou l\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil pour une dur\u00e9e de traitement qui reste \u00e0 d\u00e9terminer mais en tout cas jusqu\u2019\u00e0 obtention d\u2019une s\u00e9roconversion durable de l\u2019antig\u00e8ne HBe. En cas d\u2019apparition de mutation de r\u00e9sistance \u00e0 la Lamivudine, il est logique d\u2019entreprendre un traitement par l\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil avec une p\u00e9riode de chevauchement uniquement chez les malades ayant une maladie s\u00e9v\u00e8re. Chez les malades ayant une h\u00e9patite virale chronique B minime, il est inutile d\u2019entreprendre un traitement mais il faut surveiller le patient (transaminases, ADN du VHB et biopsie h\u00e9patique fr\u00e9quents). L\u2019avenir est repr\u00e9sent\u00e9 par les associations th\u00e9rapeutiques utilisant peut-\u00eatre un ou plusieurs antiviraux et l\u2019interf\u00e9ron p\u00e9gyl\u00e9 mais la meilleure association reste \u00e0 d\u00e9terminer.<\/p>\n

II \u2013 L\u2019HEPATITE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe NEGATIF ou A VIRUS MUTANT
\n 1\u00b0) L\u2019interf\u00e9ron alpha recombinant
\nLe traitement de l\u2019h\u00e9patite virale chronique B antig\u00e8ne HBe n\u00e9gatif ou \u00e0 virus mutant a longtemps repos\u00e9 sur l\u2019interf\u00e9ron alpha-recombinant. Onze \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es, les malades \u00e9tant trait\u00e9s avec une dose m\u00e9diane d\u2019interf\u00e9ron de 6 MUI sous-cutan\u00e9s 3 fois\/semaine (extr\u00eames 3 \u2013 14) pour une p\u00e9riode m\u00e9diane de 6 mois (2-24). Toutefois l\u2019\u00e9tude la plus importante a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e par Mannesis et Hadzyannis (7). En effet, dans cette \u00e9tude, les malades ont \u00e9t\u00e9 suivis longtemps apr\u00e8s l\u2019arr\u00eat du traitement (environ 7 ans) \u00e0 l\u2019aide d\u2019une technique sensible de d\u00e9tection de l\u2019ADN du VHB (PCR Monitor Roche). A l\u2019issue de cette p\u00e9riode de suivi, une r\u00e9ponse biochimique et virologique soutenue \u00e9tait observ\u00e9e dans 18,1 % des cas. Seuls deux facteurs \u00e9taient associ\u00e9s \u00e0 une r\u00e9ponse biochimique et virologique soutenue : la dur\u00e9e du traitement et une r\u00e9ponse biochimique observ\u00e9e d\u00e8s les 4 premiers mois de traitement. De plus un retraitement permettait d\u2019aboutir \u00e0 une r\u00e9ponse soutenue chez 18,4 % des patients trait\u00e9s. Tous les patients r\u00e9pondeurs avaient une am\u00e9lioration histologique portant sur l\u2019activit\u00e9. Enfin, 5,6 % des patients na\u00effs et 10,2 % des patients retrait\u00e9s perdaient l\u2019antig\u00e8ne HBs avec, chez 16 de ces 22 patients, le d\u00e9veloppement d\u2019anticorps anti-HBs. <\/p>\n

2\u00b0) LA LAMIVUDINE
\n Les r\u00e9sultats de la Lamivudine ont \u00e9t\u00e9 essentiellement rapport\u00e9s dans un essai contr\u00f4l\u00e9 et randomis\u00e9 et quelques \u00e9tudes non contr\u00f4l\u00e9es ont \u00e9galement rapport\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 \u00e0 long terme. Apr\u00e8s un an de traitement, une r\u00e9ponse biochimique et virologique \u00e9tait observ\u00e9e dans 63 % des cas dans le groupe trait\u00e9 contre 6 % dans le groupe contr\u00f4le avec une am\u00e9lioration histologique dans 60 % des cas (8). L\u2019apparition d\u2019une mutation YMDD est observ\u00e9e dans 27 % des cas. Lorsque l\u2019on regarde la r\u00e9ponse biochimique et virologique soutenue, elle variait entre 11 et 13 % des cas. Aucun patient ne perdait l\u2019antig\u00e8ne HBs. Si l\u2019on regarde les r\u00e9sultats d\u2019\u00e9tude de malades suivis plus longtemps (environ 5 ans), le taux de r\u00e9ponse biochimique et virologique baissait de 67 \u00e0 29 % des cas apr\u00e8s 36 mois de traitement en raison de la pr\u00e9valence de la mutation YMDD qui passait de 39 % \u00e0 57 % apr\u00e8s 36 mois.<\/p>\n

3\u00b0) L\u2019ADEFOVIR DIPIVOXIL
\n L\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil a essentiellement \u00e9t\u00e9 test\u00e9e au cours d\u2019un essai contr\u00f4l\u00e9 randomis\u00e9 incluant 185 patients trait\u00e9s pendant 48 semaines (9). Dans cette \u00e9tude le principal crit\u00e8re de jugement \u00e9tait toutefois l\u2019histologie h\u00e9patique. A l\u2019issue du traitement, l\u2019ADN du VHB \u00e9tait ind\u00e9tectable par une m\u00e9thode de PCR quantitative dans 51 % des cas contre 0 dans le groupe placebo, et 64 % des malades avaient une am\u00e9lioration histologique d\u00e9finie par une r\u00e9duction d\u2019au moins 2 points dans le score d\u2019activit\u00e9 n\u00e9crotico-inflammatoire selon Knodell. Aucune mutation dans la polym\u00e9rase n\u2019\u00e9tait observ\u00e9e et la mol\u00e9cule \u00e9tait bien tol\u00e9r\u00e9e.<\/p>\n

4\u00b0) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
\n On dispose uniquement de quelques essais pr\u00e9liminaires ayant test\u00e9 l\u2019Emtricitabine, l\u2019Ent\u00e9cavir et la Cl\u00e9vudine. Les r\u00e9sultats de ces \u00e9tudes portant sur de faibles effectifs montrent, comme pour l\u2019h\u00e9patite virale chronique B antig\u00e8ne HBe positif, une r\u00e9duction relativement importante de la charge virale souvent sup\u00e9rieure \u00e0 3 log, quelle que soit la mol\u00e9cule, avec, malheureusement pour l\u2019Emtricitabine, l\u2019apparition de mutations de r\u00e9sistance et pour l\u2019Ent\u00e9cavir une efficacit\u00e9 de la mol\u00e9cule sur les mutants de r\u00e9sistance Lamivudine. <\/p>\n

En conclusion, le traitement de l\u2019h\u00e9patite virale chronique B antig\u00e8ne HBe n\u00e9gatif ou \u00e0 virus mutant, reste mal codifi\u00e9 (6). Il est inutile d\u2019envisager un traitement chez les patients ayant une h\u00e9patite minime mais une surveillance tr\u00e8s stricte de la maladie doit \u00eatre effectu\u00e9s \u00e0 l\u2019aide d\u2019un contr\u00f4le r\u00e9gulier (tous les 3 \u00e0 4 mois) des aminotransf\u00e9rases et de l\u2019ADN du VHB. En cas d\u2019h\u00e9patite chronique B mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re, il faut entreprendre un traitement antiviral. Il para\u00eet plus simple d\u2019utiliser un analogue de nucl\u00e9oside ou de nucl\u00e9otide tel l\u2019Ad\u00e9fovir dipivoxil dont la dur\u00e9e du traitement reste \u00e0 d\u00e9terminer.<\/p>\n

CONCLUSION
\n Le traitement de l\u2019h\u00e9patite chronique B antig\u00e8ne HBe positif, ou antig\u00e8ne HBe n\u00e9gatif reste difficile car aucune mol\u00e9cule ne fait dispara\u00eetre d\u00e9finitivement le virus. Le plus important est de traiter des malades ayant des l\u00e9sions histologiques mod\u00e9r\u00e9es \u00e0 s\u00e9v\u00e8res avec une mol\u00e9cule ayant un bon niveau de tol\u00e9rance et entra\u00eenant si possible peu de mutations de r\u00e9sistance. Le traitement actuel n\u2019est donc, dans la majorit\u00e9 des cas, que suspensif, r\u00e9duisant la progression de la fibrose. <\/p>\n

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