Auteur/autrice : abstracts

2003

H. HAGèGE, S. CAQUELIN, I. ROSA, P. CATTAN, S. RATEL-SABY, T. LONS, M. CHOUSTERMAN
Service d’Hépato-gastroentérologie- CHI de Créteil- 40, avenue de Verdun 94010 Créteil Cedex

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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Une antibiothérapie est systématiquement associée au drainage percutané ou chirurgical pour le traitement des abcès hépatiques à pyogènes (AHP). Des évolutions favorables sous antibiothérapie sans drainage ont été rapportées, mais l’efficacité de cette stratégie thérapeutique reste controversée. Le but de ce travail a été d’évaluer l’efficacité du traitement des AHP par antibiotiques, sans drainage en première intention, sur une large série de malades.
Malades et méthodes : Trente et un malades consécutifs (11 femmes et 20 hommes) d’âge moyen 65 ans (22 à 84 ans) hospitalisés pour un ou plusieurs AHP ont été traités en première intention par antibiothérapie sans drainage. Un drainage n’était effectué qu’en l’absence de réponse au traitement antibiotique. Le diagnostic d’AHP a été porté sur les anomalies cliniques et radiologiques, la mise en évidence éventuelle d’un germe, la négativité de la sérologie d’amibiase et l’évolution sous traitement. Il s’agissait d’un abcès unique dans 24 cas (77 %) dont le diamètre moyen était de 80 mm (50 à 140 mm). Dans les 7 autres cas (23 %), les abcès étaient multiples. Un germe a été isolé dans 20 cas (65%): par ponction d’abcès dans 13 cas, par hémocultures dans 12 cas et par les 2 dans 6 cas. Il s’agissait d’une infection pluri-microbienne dans 4 cas. La porte d’entrée des AHP a été mise en évidence dans 19 cas (61%). Il s’agissait dans 6 cas d’un abcès dentaire, dans 6 cas d’une pathologie biliaire, dans 5 cas d’une sigmoïdite diverticulaire, dans 1 cas d’une pyélonéphrite et dans 1 cas d’une infection pulmonaire.
Résultats : L’antibiothérapie était adaptée au(x) germe(s) isolé(s) ou à défaut avait un large spectre couvrant les anaérobies et les entérobactéries. La durée moyenne de traitement antibiotique a été de 40 jours (23 à 76 jours). L’évolution sous antibiothérapie sans drainage a été favorable dans 27 cas (87 %) sans qu’aucune récidive n’ait été observée durant le suivi. Chez 4 malades, la persistance de la fièvre et également de douleurs pour 2 d’entre-eux a nécessité un drainage. Ce drainage a été réalisé par voie chirurgicale dans 3 cas et par voie percutanée sous échographie dans 1 cas. Deux complications du traitement ont été observées : une mycose buccale et une allergie cutanée aux antibiotiques. L’évolution a été constamment favorable avec une mortalité nulle dans cette série.
Conclusions : Dans notre expérience et sur une large série de malades, le traitement des AHP par antibiothérapie exclusive, sans drainage en première intention, est efficace dans 87 % des cas. Cette attitude thérapeutique n’a pas entraîné de complications sévères et la mortalité a été nulle. Le drainage percutané ou chirurgical nous paraît ne devoir être recommandé que pour les formes résistantes au traitement antibiotique.

2003

J. HENRION, A-S. LAMBERT, M-O. PENY, S. DE MAEGHT, P. DELTENRE, J-M. MAISIN, J-M. GHILAIN, M. SCHAPIRA

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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BUT DE L’ETUDE : la maladie stéatosique non alcoolique du foie recouvre deux lésions de pronostic tout à fait différent : la stéatose simple qui n’a pas de potentiel évolutif vers la fibrose et la stéato-hépatite non alcoolique (SHNA) qui a un risque de progression vers la cirrhose de l’ordre de 20 % en 10 ans (1, 2). Le diagnostic différentiel entre ces deux entités n’est pas possible sur la base de paramètres cliniques et biologiques et donc, une biopsie hépatique est nécessaire pour confirmer l’existence d’une SHNA. Il existe néanmoins des facteurs prédictifs de fibrose en cas de NASH comme le degré d’augmentation des ALAT, l’âge, le BMI, l’hyperglycémie, l’hypertriglycéridémie et le degré de résistance à l’insuline. A partir de deux études (3, 4) ayant étudié les facteurs prédictifs de fibrose en cas de SHNA, nous avons défini des critères à partir desquels nous proposons la ponction biopsie hépatique chez les malades atteints de maladie stéatosique non alcoolique du foie. Ces critères sont une augmentation des ALAT d’au moins 2 fois la valeur supérieure de la normale dans les 6 mois précédents accompagnée d’au moins 2 des 4 paramètres suivants : âge > 45 ans, BMI > 30 kg/m², glycémie à jeun ³ 110 mg/dl (ou diabète traité), triglycéridémie à jeun ³ 150 mg/dl (ou hypertriglycéridémie traitée). Le but de cette étude a été de valider prospectivement ces critères de biopsie.
MALADES ET METHODES : du 01/09/2001 au 01/12/2002, les malades vus à la consultation d’hépatologie et nouvellement diagnostiqués comme porteurs d’une maladie stéatosique non alcoolique du foie ont été prospectivement colligés. Le diagnostic de maladie stéatosique non alcoolique du foie reposait sur 4 critères : au moins un facteur de risque tel que surcharge pondérale ou obésité, diabète ou hypertriglycéridémie, des ALAT élevées, un aspect hyperéchogène du foie à l’échotomographie et l’exclusion d’une autre cause de maladie hépatique. Les malades n’ont pas été inclus si la consommation quotidienne d’alcool dépassait 20 g pour les femmes et 30 g pour les hommes. La biopsie hépatique était proposée lorsque les critères définis plus haut étaient présents. Le score de fibrose a été apprécié suivant la classification de Madame Elisabeth BRUNT (5), un score S1 correspondant à une fibrose périsinusoïdale, un score S2 à une fibrose portale avec peu de septa, un score S3 à une fibrose disséquante et un score S4 à la cirrhose. La résistance à l’insuline a été calculée par le test HOMA IR suivant la formule proposée par Matthews et al (6) : insuline mU/ml x glycémie mmol/L / 22.5.
RESULTATS : 52 maladies furent recrutés, 36 hommes et 16 femmes d’âge moyen de 48.7 ans (extrême 16-77). Le BMI moyen était de 31.2 kg/m² (extrême 24-44). Vingt et un malades (40 %) avaient soit une intolérance aux hydrates de carbone, soit un diabète. Chez 9 d’entre eux, le déséquilibre glycémique était inconnu. Quarante-cinq malades (86.5 %) avaient une hypertriglycéridémie, ignorée chez 19 d’entre eux. Une hypertension artérielle connue et traitée était retrouvée chez 18 malades (34.5 %). Le motif de la consultation était une augmentation des transaminases chez 48 malades et une hyperferritinémie chez 4 malades.
En concordance avec les critères définis plus haut, la biopsie hépatique a été proposée à 30 malades et réalisée chez 24 d’entre eux. Les scores de fibrose et les données pertinentes en relation avec ces scores de fibrose sont rapportés dans le tableau.

BIOPSIE HEPATIQUE : 24 malades

S0 – S1

S2 – S4

N = 9
p
N = 15
Genre M/F
Age
BMI
Hyperglycémie
Hypertrigly.
Hypert. artérielle
Insuline (µu/ml)
HOMA IR
6/3
45
32.6
3 (33 %)
9 (100 %)
3 (33 %)
16
4.4

< 0.01
< 0.01
11/4
51.5
32.9
8/15 (53 %)
15 (100 %)
4 (26 %)
32.3
9.3

CONCLUSIONS : à la consultation d’hépatologie de notre hôpital, les malades vus pour une maladie stéatosique non alcoolique du foie sont essentiellement des hommes d’âge moyen ayant une obésité modérée et une hypertriglycéridémie. Les critères de biopsie proposés semblent validés puisque 15/24 biopsies hépatiques (62.5 %) montraient une fibrose substantielle de score au moins S2. Parmi les facteurs prédictifs de fibrose en cas de maladie stéatosique non alcoolique du foie, l’insulinémie à jeun et le test HOMA IR semblent être prometteurs.

REFERENCES : 1/ MATTEONI et al. Gastroenterology 1999 ; 116 : 1413-19 ; 2/ YOUNOSSI et al. Hepatology 2002 ; 35 : 746-752 ; 3/ ANGULO et al. Hepatology 1999 ; 30 : 1356-1362 ; 4/ RATZIU et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 1117-1123 ; 5/ BRUNT et al. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 2467-2474 ; 6/ MATTHEWS et al. Diabetologia 1985 ; 28 : 412-419

2003

O.NOUEL, X.GUILLERY, C.CARFANTAN R.AUDREN ;UAL,H Y Le FOLL ,St BRIEUC

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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En juin 2000 ,l’Hôpital Y. Le FOLL a bénéficié d’un crédit de 850 000F pour ouvrir une UAL (1 PH,0,80 IDE ,0,50 secrétaire et 0,20AS) . Nous avons commencé à fonctionner en Unité de Liaison en mars 2001 ,après avoir passé convention avec le CHS de Plouguernevel et le CCAA de St BRIEUC ,réalisé une information sur l’unité auprès des équipes soignantes de l’hôpital et mis en place un protocole institutionnel du sevrage (protocole de CUSHMAN).
Le but de ce travail est de rapporter les résultats du fonctionnement et le bilan de l’année 2002 ,deux ans après sa création .
Durant cette année l’UAL a rencontré 532 nouveaux malades. Il s agissait de 374 H et de 158 F ,majoritairement dans la tranche d’âge entre 40 et 60 ans (61%).
La provenance des malades concerne principalement les services de médecine et de chirurgie (45%) , dont la gastro-enterologie .30% des malades provenaient de l’unité d’hépatologie .15% des malades étaient adressés par leur médecin généraliste . 10% consultaient d’eux mêmes ou à la demande de leur famille .
Il a été réalisé 1346 consultations(1/3 des consultations du service) .Il s’agissait de 918 consultations externes (consultations d’évaluation ou de suivi) et 428 consultations internes .409 patients ont participé aux groupes de paroles (4 séances/semaine) .207 malades ont assisté a l’information sur le métabolisme de l’alcool (information faite par les infirmières),226 à l’information réalisée par les médecins ,alcoologues et gastro-entérologues , sur les maladies causées par l’alcool ;cette information a été dispensée a partir d’un CD-ROM créé par l’UAL .
La grande majorité des malades avaient un tabagisme associé .36 malades avaient une hépatite C et 11 un VIH .
A un an de recul ,115 malades suivis dans l’unité ne consomment plus d’alcool (22% des malades dont le devenir est connu) .Sur les 287 patients qui consomment de l’alcool ,252 déclarent aller mieux !
Nous sommes sans nouvelles de 25% des malades ,mais l’unité étant une unité de liaison ,elle n’a pas vocation à suivre les patients .
CONCLUSIONS et PERSPECTIVES :ces résultats sont encourageants .Le fait que l’on constate de plus en plus de poly-consommations -alcool et tabac-et chez une population plus jeune –alcool ,tabac, cannabis et autres-indique que les unités d’alcoologie de liaison doivent s’orienter vers des unités d’addictologie .
Le recueil des données ,prospectif doit être amélioré .
Une comparaison des résultats avec ceux d’unités équivalentes serait utile .

2003

Olivier Duhamel, Pascal Perney, Héléne Rigole (Béziers, Montpellier).

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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En dehors de l’alcoolodépendance, de l’absence de consommations alcoolisées et de l’usage à faible risque, on définit l’usage à risque et l’usage nocif selon qu’il y a ou non des signes cliniques. La caractéristique de ces deux groupes est de consommer plus d’alcool que les normes établies par l’OMS et de ce fait d’augmenter les risques et dommages induits par cette consommation excessive .La Société Française d’Alcoologie dans les RPC de 2002, propose le repérage des consommateurs excessifs et l’aide à la réduction de leur consommation alcoolisée, dans les normes OMS, par la généralisation de la pratique des interventions brèves. A l’inverse de l’alcoolodépendance l’objectif n’est pas ici l’abstinence complète.

Les interventions brèves sont un outil semi directif issu des entretiens motivationnels et des pratiques cognitivo-comportementales les IB durent schématiquement 15+/- 5mn et nécessitent en moyenne 2 à 4 séances.
Le principe est d’amener le patient à réduire sa consommation en lui fournissant une information, scientifique, claire sur les conséquences de son alcoolisation et en faisant en sorte que tout changement apporté est de la décision du patient (discipline heuristique). Le rôle du soignant est de fournir un menu d’options librement acceptées dans une relation soignant-soigné empathique.
Ceci nécessite d’utiliser des questions ouvertes style « que diriez- vous que? Que pensez vous que? » de ne pas émettre de jugement, éventuellement d’utiliser l’écoute réflective « si j’ai bien compris vous me dites que? » et l’écoute en écho en répétant les derniers mots du patient. Il est nécessaires de ne pas se mettre en opposition avec le consultant, la résistance conduit à l’échec au changement. Enfin l’entretien doit permettre de renforcer les motivations en résumant les décisions qui sont prises ou qui ont été prises.

Canevas d’une Intervention brève:

1- Accueil du patient
2- éventuel résumé la dernière consultation et ce qui a été fait
3- évaluation de la consommation alcoolisée et du niveau de motivation
4- restitution d’informations claires
5- élaboration d’un menu d’options
6- résumé de la séance et renforcement

Une formation de quelques heures environ est suffisante pour acquérir de bonnes notions de dépistage des consommateurs excessifs et de la pratique des interventions brèves. Dix minutes aujourd’hui suffiront-elles?

2003

AJ Remy(1,2), F Khemissa (1), M Beaubois (2), S Ollivier (1), B Héran (1).
(1) Service d’Hépato-Gastroentérologie, Réseau Hépatite C de Catalogne et du pays d’Oc, (2) Unité de Consultations et de Soins Ambulatoires (UCSA)
Centre Hospitalier Saint-Jean, Perpignan

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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L’hépatite C est devenu un problème important en milieu carcéral, souligné par les conférences de consensus. Une première enquête nationale de pratiques, réalisée par notre équipe en 2000 avait mis en évidence un dépistage effectif dans 2/3 des établissements pénitentiaires, la réalisation de biopsies hépatiques chez un tiers des patients dépistés ou déjà connus ; cependant la mis en place d’un traitement antiviral ne concernait que moins de 4% des personnes atteintes. Objectifs : Evaluer l’évolution de la prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’hépatite chronique virale C dans les centres pénitentiaires (CP) français entre 2000 et 2003. Méthodologie : enquête postale sur les 172 UCSA françaises avec la même fiche d’enquête que pour l’étude de 2000.Les résultats de l’enquête 2003 sont présentés de façon comparative avec les données obtenues en 2000 (entre parenthèses, avec une * quand la comparaison atteint la significativité, p < 0,01). Résultats : 85 CP (49%) ont répondu au questionnaire en 2000 comme en 2003. La prise en charge de l’hépatite C est effective dans 97% des CP (97%). Le nombre de détenus était de 28535 (27245) avec une moyenne par CP de 391 (320), soit la moitié des détenus en France. La sérologie C est systématique à l’entrée dans 28% (35%*) des CP, systématiquement proposée dans 64% (36%*). Le total des sérologies C positives par mois était de 179 pour 58 établissements soit 3,1 (4,1) en moyenne/CP/mois (extrêmes 0-58). Le nombre de sujets connus VHC positif était de 2107 (1645) sur 62 CP, soit 24,9 (22,8) par établissement (extrêmes 0-272) et une prévalence moyenne de 7,3% (6,7%) (extrêmes 0-17%). Il existe un consultation d’hépatologie « intramuros » dans 40% des CP (42%), et une consultation de maladies infectieuses dans 17% (18%).

Le nombre de biopsies hépatiques (PBH) réalisées par an se répartissait de la façon suivante : 0 PBH, 49 (33*) CP ; moins de 12/an, 30 (30) CP ; plus de 12 / an, 6 (22*) CP (extrêmes 1-10/mois). Au total 529 PBH ont été réalisées en 2002 (545), soit 8 (6) PBH/CP/an; soit un rapport PBH sur malades connus VHC positifs de 25% (33%). Le délai moyen d’attente de la PBH est de 29 jours (35 jours) (extrêmes 3 jours – 4 mois). La PBH est réalisée en hôpital de jour dans 55% (52%) des CP. Deux cent soixante dix-huit (164*) malades ont été traités en 2002 ; mais dans 29 % (44%*) des CP, aucun malade n’est traité. La bithérapie interféron pégylé et ribavirine était très largement utilisée pour 81% des malades. Le traitement était initié en prison dans 81% des cas (77%). Le suivi thérapeutique se faisait dans 80 % des cas en prison (67%), plus souvent par le médecin spécialiste que par le médecin généraliste. Au total, 13,2% des personnes atteintes ont été traitées en 2002, contre

Conclusions : Ce travail constitue la deuxième enquête nationale de pratiques sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’hépatite C en prison en France ; elle permet d’évaluer l’évolution de cette prise en charge au quotidien dans les UCSA.. Le nombre d’UCSA participantes et de détenus concernés garantissent la représentativité de notre enquête, tant en 2000 qu’en 2003. Ceci montre également l’engagement persistant des médecins des UCSA dans la prise en charge des personnes atteintes d’hépatite C. La prévalence de l’hépatite C est stable en France en milieu carcéral. Le dépistage de l’hépatite C, systématique ou systématiquement proposé, est généralisé. Toutefois, les consultations spécialisées intra-muros restent insuffisantes. Le nombre de PBH réalisées est stable mais toujours faible. Cette non augmentation, alors que le nombre de personnes traitées augmente, pourrait être la conséquence de l’application des recommandations de la conférence de consensus 2002, limitant le recours à la PBH dans certaines situations, et qui semble particulièrement adaptée aux contraintes de la conférence de consensus.

2003

J. DENIS, G. MACAIGNE, T. REDELSPERGER, L. TURNER, G. GATINEAU SAILLANT, B. LAMBARE, H. DOUCERON, S. HERBERT,
(Evry – Corbeil, Melun, Dourdan, Coulommiers, Meaux, Réseau VHC 91-77, D.D.A.S.S 91)

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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En 2002 le réseau VHC 91-77 a proposé aux 935 infirmiers libéraux (IDEL) d’Essonne et de Seine et Marne, 6 sessions de formation, chacune effectuée sur le même type en des lieux différents avec le support d’un diaporama commun. Un questionnaire était joint à l’invitation portant sur leurs caractéristiques professionnelles, leur expérience pratique du traitement des patients atteints d’hépatite C (HC) ainsi que sur des questions de connaissance générale concernant le VHC. A chaque session un livret représentant l’ensemble des diapositives leur était remis. Un défraiement était prévu aux participants. Un mois après chaque session, les participants ont reçu un second questionnaire reprenant les questions de connaissance générale et leur demandant leur avis sur la formation.

RESULTATS
PRATIQUE PROFESSIONNELLE :
84 IDEL se sont inscrits aux formations et 59 ont répondu au premier questionnaire. L’âge moyen était de 44,6 ans, la durée d’exercice libéral de 13,9 ans ; tous sauf un avaient été diplômés avant 1990.
Les ¾ des IDEL avaient déjà traité par IFN de 1 à 12 personnes. Le Viraféron stylo® et le Roféron® mono dose étaient jugés les plus pratiques et les mieux tolérés. L’IDEL passe de 5 à 45 minutes auprès du patient (de 5 à 15mn : 82% des cas, de 15 à 45mn : 18% des cas), apprend au patient à s’auto injecter dans 50% des cas, après de 1 à 5 injections faites par ses soins dans 61%. Les aiguilles sont constamment recueillies dans un container spécifique sécurisé (le plus souvent celui de l’IDEL) et habituellement détruit dans un circuit spécifique. Au cours des soins le patient parle de son hépatite C dans 80% des cas et l’IDEL se juge à l’aise pour répondre dans 46% des cas. Lors des soins habituels, l’IDEL ne s’enquière que rarement de l’existence d’un HC, d’une autre hépatite ou d’une infection à VIH. En cas de soins chez un patient VHC+, 60% des IDEL pensent courir un risque de contamination et 50% déclarent prendre des précautions particulières.
La quasi totalité souhaite avoir plus d’informations sur le VHC et considèrent avoir un rôle à jouer dans l’information et l’éducation des patients VHC+.

CONNAISSANCE GENERALE :
Réponses au questionnaire initial : 61% pensent que la contamination VHC peut encore se faire actuellement de façon fréquente par transfusion, 68% par voie sexuelle, 70% par échange d’objet de toilette, 47% lors de soins dentaires, 11% par l’usage des toilette publique mais aucun par simple contact physique. 47% savent qu’environ 600 000 sujets ont été contaminés en France. Moins de 20% estime autour de 80% le risque de passage à la chronicité. 46% pensent que l’HC évolue constamment vers la cirrhose et 50% vers un CHC. Le risque de passage à la chronicité et les chances de réponses au traitement sont mal connus. 98% savent que la restriction maximum d’alcool et 47% pensent qu’un régime alimentaire sont recommandés et 10% que la pratique du sport doit être modérée. La quasi totalité pense que la prévalence des hépatites C n’est pas plus élevée chez les IDEL que dans la population générale.

Réponses au deuxième questionnaire (23 réponses) : la totalité des IDEL a jugé la formation globalement ou plutôt satisfaisante et qu’elle a bien répondu à leurs interrogations ; la totalité souhaiterait une nouvelle formation sur le même mode et désirerait participer aux réunions du réseau. Néanmoins l’évaluation a posteriori montre que l’acquisition des connaissances n’atteint pas le niveau souhaité.

CONCLUSION :
Cette étude réalisée avant la généralisation de l’utilisation de l’IFN pégylé, chez des IDEL ayant pour la plupart obtenu leur diplôme avant la découverte du VHC, il apparaît que les IDEL :
-a sont impliquées dans le traitement des HC et gèrent correctement l’élimination des déchets.
-b souhaitent s’impliquer plus dans l’encadrement du patient.
-c sont demandeuses de formations spécifiques et souhaitent être impliquées dans les réseaux.
-d ont un niveau de connaissances théoriques sans doute insuffisant pour remplir ce rôle. La formation des IDEL est une mission des réseaux.

2003

Jean-Pierre ZARSKI
Département d’Hépato-Gastroentérologie
CHU de Grenoble – BP 217 –38043 GRENOBLE CEDEX 9
Unité INSERM U 548 – Grenoble

Hépatologie –  2000-03-09 – CF –

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Le traitement de l’hépatite virale chronique B doit être entrepris en fonction du stade de la maladie et donc de bonnes connaissances physiopathologiques. On rappelle que l’hépatite virale chronique B évolue en trois phases, une phase de tolérance immunitaire où très souvent la réplication virale est importante, mais les lésions histologiques sont faibles car l’activité nécrotico-inflammatoire est modérée, une seconde phase de conflit immunologique au moment où va survenir la séroconversion antigène en anticorps anti-HBe où là, l’activité nécrotico-inflammatoire est importante et les lésions de fibrose se constituent, et enfin, une troisième phase d’arrêt total de la multiplication virale mais où souvent les lésions histologiques sont déjà constituées. A chaque phase, des phénomènes de réactivation virale peuvent survenir. Pour le traitement, il faut également distinguer les deux types d’hépatite chronique B, c’est à dire l’hépatite B à virus sauvage ou antigène HBe positif et l’hépatite B à virus mutant ou anticorps anti-HBe positif. En ce qui concerne la thérapeutique, outre l’interféron alpha recombinant pour lequel on dispose de résultats de très nombreuses études, il existe maintenant de nombreux analogues de nucléosides et de nucléotides dont l’efficacité, même modérée, a été démontrée au cours d’essais contrôlés et randomisés.

I – L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe POSITIF ou A VIRUS SAUVAGE
1°) L’interféron alpha recombinant
De nombreux essais contrôlés et randomisés ont été publiés ainsi que des méta-analyses. Les critères de jugement ont souvent été différents. Quoi qu’il en soit, la principale méta-analyse incluant 24 essais randomisés pour un total de 1299 patients, dont 444 n’ayant pas reçu de traitement, montre les résultats suivants : une disparition de l’ADN du VHB dans 23,4 % des cas, une clairance de l’antigène HBe dans 24,3 % des cas, une normalisation des transaminases dans 26,2 % des cas, et une clairance de l’antigène HBs dans 5,6 % des cas (1). Pour l’ensemble de ces marqueurs, la différence était statistiquement significative par rapport à l’utilisation d’un placebo ou de l’absence de traitement. Une amélioration histologique était toujours mise en évidence. Le meilleur rapport coût-efficacité semble être d’utiliser l’interféron alpha sous-cutané 3 fois/semaine à la posologie de 9 – 10 MUI. A long terme, la méta-analyse effectuée seulement sur 12 essais et incluant 1975 patients suivis entre 2,1 et 8,9 ans (moyenne = 6,1 ans), montre une disparition de l’antigène HBs dans 11,4 % des cas, mais surtout une amélioration de l’histoire naturelle avec un moindre risque de décompensation de la cirrhose et du développement du carcinome hépatocellulaire. Au total, l’interféron alpha diminue la mortalité des patients. Toutefois cette molécule ne peut être réservée qu’à quelques malades ayant de bons facteurs prédictifs de réponse : essentiellement un ADN du VHB 2 N alors qu’il n’est que de 9 % lorsqu’elles sont < 2 N. La durabilité de la séroconversion anti-HBe a été essentiellement appréciée dans une étude où elle était de 83 %. Le principal problème avec la Lamivudine est la survenue de mutations dans la zone catalytique de la polymérase désignée YMDD. Le taux de mutation se situe entre 16 et 23 % après un an de traitement, 42 % après deux ans et 53 % après trois ans. L’apparition d’une résistance virale est marquée d’abord par une reprise progressive de la multiplication virale appréciée par une technique sensible (PCR quantitative) puis 2 ou 3 mois plus tard, par la remontée de l’activité sérique des aminotransférases. Les lésions histologiques restent le plus souvent stables un an après l’apparition de la résistance mais vont progressivement en s’aggravant, environ 3 ans plus tard (3). Des exacerbations graves de l’hépatopathie ont également été soulignées en particulier chez les patients ayant une maladie sévère telle une cirrhose. Les principaux facteurs prédictifs de la survenue d’une mutation sont le niveau pré-thérapeutique des aminotransférases et de l’ADN du VHB. L’association Lamivudine – Interféron peut également être utilisée. Deux essais ont été publiés dont l’un contrôlé portant sur de faibles effectifs, ne montrant pas d’amélioration de l’efficacité biologique et virologique mais par contre, l’absence d’apparition de mutant YMDD.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil (HEPSERA) appartient à une nouvelle famille de drogues antivirales, les phosphonates de nucléosides acycliques. Ces molécules monophosphorylées sont des inhibiteurs des virus à ADN. L’Adéfovir dipivoxil inhibe l’action des ADN polymérases et les transcriptases inverses par l’inhibition compétitive avec la désoxyadénosine triphosphate et par un mécanisme de terminaison de synthèse de l’ADN. Le principal essai contrôlé et randomisé ayant inclus 515 patients divisés en 3 groupes (30 mg, 10 mg ou placebo) a permis de montrer une disparition de l’ADN du VHB appréciée par une technique PCR dans 21 % des cas contre 0 dans le placebo à la posologie de 10 mg/jour et une séroconversion anti-HBe dans 12 % des cas contre 6 %. Une amélioration histologique était également observée dans 53 % des cas (4). Aucun effet indésirable n’était observé. L’Adéfovir dipivoxil entraîne une faible prévalence de mutation. Cette mutation est située dans le domaine D de la polymérase (mutation N 236 P). Sa prévalence faible est de 0 % à 1 an et de 1,6 % (2/124) à 2 ans. L’Adéfovir dipivoxil est efficace sur les mutants de résistance YMDD à la Lamivudine (5). Une étude récente, portant toutefois sur un faible effectif, a montré une efficacité en terme de diminution de la charge virale identique dans le groupe traité par Adéfovir dipivoxil seul et dans celui traité par une bithérapie Lamivudine è Adéfovir. Par ailleurs, les mutants de résistance Adéfovir sont sensibles à la Lamivudine. Un essai contrôlé récent a comparé l’association de Lamivudine et d’Adéfovir à la Lamivudine seule chez 115 patients traités pendant 104 semaines. A l’issue du traitement, aucune différence statistiquement significative n’était observée en ce qui concerne la perte de l’antigène HBe (19 % pour la bithérapie versus 20 % pour la monothérapie). Par contre, une incidence plus élevée de mutation YMDD était observée dans le groupe Lamivudine seul. Proche de l’Adéfovir, le Ténofovir qui est également un analogue nucléotidique acyclique est également efficace in vitro et in vivo sur le VHB comme cela a été démontré, en particulier chez les co-infectés.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Plusieurs analogues de nucléosides sont actuellement en cours d’essais thérapeutiques. On doit citer l’Entécavir, analogue de la guanosine, ayant à la fois un effet sur les premières étapes d’initiation puis d’élongation de la chaîne et qui a une forte efficacité en terme de réduction de la charge virale en comparaison à la Lamivudine. Dans un essai portant sur une durée de 24 semaines, l’Entécavir à la posologie de 0,5 mg/kilo permet une négativation de l’ADN du VHB dans 83,7 % des cas contre 57,5, chez ceux traités par Lamivudine. Toutefois, une séroconversion HBe n’est observée que chez peu de patients. L’intérêt de cette molécule est qu’elle pourrait également être efficace sur les mutants YMDD liés à la Lamivudine. L’Emtricitabine ou FTC est un analogue de la cytosine actif sur le VHB et le VIH. Un essai randomisé récent utilisant plusieurs posologies pendant une durée de 48 semaines a montré une perte de l’antigène HBe dans 40 % des cas avec une diminution de la charge virale allant de 2,59 à 2,92 log de copies/ml. Toutefois des mutations de résistance peuvent être observées allant de 6 à 12 % après un an de traitement. La Clévudine ou L-FMAU est un analogue de la pyrimidine, actif uniquement sur le VHB. On dispose pour cette molécule uniquement d’essais de phase I-II. Une réduction importante de la charge virale est observée allant, selon la posologie, de 2,48 à 2,95 log de copies/ml. Une étude ouverte, multicentrique récente ayant testé des doses de 10, 50, 100 et 200 mg pendant 28 jours, a permis de montrer une perte de l’antigène HBe chez 28 % des malades avec une séroconversion chez 19 % d’entre eux, sans effet indésirable et sans émergence de mutation. Cette molécule semble bien tolérée et ne pas entraîner de mutation de résistance. Enfin, les analogues lévogyres tels la b-L-Thymidine (L-dT) sont en cours d’essai thérapeutique et devraient faire l’objet, prochainement, de premières publications.

Au total, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif doit se penser dans le contexte de la physiopathologie de la maladie et des molécules à notre disposition (6). Si le malade a de bons critères prédictifs de réponse, ce qui est rare, c’est à dire une charge virale faible, et une activité marquée, il est possible de faire un essai par l’interféron à la posologie de 9-10 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine pendant 4 à 6 mois. En l’absence de diminution de la charge virale, après 3-4 mois de traitement, il est inutile de poursuivre. Chez les autres malades ayant une hépatite virale chronique B active, modérée à sévère (F ³ 2), il paraît logique d’utiliser en première intention la Lamivudine ou l’Adéfovir dipivoxil pour une durée de traitement qui reste à déterminer mais en tout cas jusqu’à obtention d’une séroconversion durable de l’antigène HBe. En cas d’apparition de mutation de résistance à la Lamivudine, il est logique d’entreprendre un traitement par l’Adéfovir dipivoxil avec une période de chevauchement uniquement chez les malades ayant une maladie sévère. Chez les malades ayant une hépatite virale chronique B minime, il est inutile d’entreprendre un traitement mais il faut surveiller le patient (transaminases, ADN du VHB et biopsie hépatique fréquents). L’avenir est représenté par les associations thérapeutiques utilisant peut-être un ou plusieurs antiviraux et l’interféron pégylé mais la meilleure association reste à déterminer.

II – L’HEPATITE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe NEGATIF ou A VIRUS MUTANT
1°) L’interféron alpha recombinant
Le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant a longtemps reposé sur l’interféron alpha-recombinant. Onze études ont été publiées, les malades étant traités avec une dose médiane d’interféron de 6 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine (extrêmes 3 – 14) pour une période médiane de 6 mois (2-24). Toutefois l’étude la plus importante a été rapportée par Mannesis et Hadzyannis (7). En effet, dans cette étude, les malades ont été suivis longtemps après l’arrêt du traitement (environ 7 ans) à l’aide d’une technique sensible de détection de l’ADN du VHB (PCR Monitor Roche). A l’issue de cette période de suivi, une réponse biochimique et virologique soutenue était observée dans 18,1 % des cas. Seuls deux facteurs étaient associés à une réponse biochimique et virologique soutenue : la durée du traitement et une réponse biochimique observée dès les 4 premiers mois de traitement. De plus un retraitement permettait d’aboutir à une réponse soutenue chez 18,4 % des patients traités. Tous les patients répondeurs avaient une amélioration histologique portant sur l’activité. Enfin, 5,6 % des patients naïfs et 10,2 % des patients retraités perdaient l’antigène HBs avec, chez 16 de ces 22 patients, le développement d’anticorps anti-HBs.

2°) LA LAMIVUDINE
Les résultats de la Lamivudine ont été essentiellement rapportés dans un essai contrôlé et randomisé et quelques études non contrôlées ont également rapporté l’efficacité à long terme. Après un an de traitement, une réponse biochimique et virologique était observée dans 63 % des cas dans le groupe traité contre 6 % dans le groupe contrôle avec une amélioration histologique dans 60 % des cas (8). L’apparition d’une mutation YMDD est observée dans 27 % des cas. Lorsque l’on regarde la réponse biochimique et virologique soutenue, elle variait entre 11 et 13 % des cas. Aucun patient ne perdait l’antigène HBs. Si l’on regarde les résultats d’étude de malades suivis plus longtemps (environ 5 ans), le taux de réponse biochimique et virologique baissait de 67 à 29 % des cas après 36 mois de traitement en raison de la prévalence de la mutation YMDD qui passait de 39 % à 57 % après 36 mois.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil a essentiellement été testée au cours d’un essai contrôlé randomisé incluant 185 patients traités pendant 48 semaines (9). Dans cette étude le principal critère de jugement était toutefois l’histologie hépatique. A l’issue du traitement, l’ADN du VHB était indétectable par une méthode de PCR quantitative dans 51 % des cas contre 0 dans le groupe placebo, et 64 % des malades avaient une amélioration histologique définie par une réduction d’au moins 2 points dans le score d’activité nécrotico-inflammatoire selon Knodell. Aucune mutation dans la polymérase n’était observée et la molécule était bien tolérée.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
On dispose uniquement de quelques essais préliminaires ayant testé l’Emtricitabine, l’Entécavir et la Clévudine. Les résultats de ces études portant sur de faibles effectifs montrent, comme pour l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif, une réduction relativement importante de la charge virale souvent supérieure à 3 log, quelle que soit la molécule, avec, malheureusement pour l’Emtricitabine, l’apparition de mutations de résistance et pour l’Entécavir une efficacité de la molécule sur les mutants de résistance Lamivudine.

En conclusion, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant, reste mal codifié (6). Il est inutile d’envisager un traitement chez les patients ayant une hépatite minime mais une surveillance très stricte de la maladie doit être effectués à l’aide d’un contrôle régulier (tous les 3 à 4 mois) des aminotransférases et de l’ADN du VHB. En cas d’hépatite chronique B modérée à sévère, il faut entreprendre un traitement antiviral. Il paraît plus simple d’utiliser un analogue de nucléoside ou de nucléotide tel l’Adéfovir dipivoxil dont la durée du traitement reste à déterminer.

CONCLUSION
Le traitement de l’hépatite chronique B antigène HBe positif, ou antigène HBe négatif reste difficile car aucune molécule ne fait disparaître définitivement le virus. Le plus important est de traiter des malades ayant des lésions histologiques modérées à sévères avec une molécule ayant un bon niveau de tolérance et entraînant si possible peu de mutations de résistance. Le traitement actuel n’est donc, dans la majorité des cas, que suspensif, réduisant la progression de la fibrose.

REFERENCES

1. CRAXI A et al. Interferon alpha for HBe Ag positive chronic hepatitis B : synthetic review. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 137-53.

2. DIENSTAG JL et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1256-63.

3. LEUNG NW et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen seroconversion rates : results after 3 years of therapy. Hepatology 2001 ; 33 : 1527-32.

4. MARCELLIN P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 808-16.

5. PERILLO R et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine – resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000 ; 32 : 129-34.

6. LOK AS et al. Management of hepatitis B : summary of a workshop. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1828 – 53.

7. MANESIS EK and HADZIYANNIS S. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001 ; 121 : 101 – 5.

8. TASSOPOULOS NC et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis Be antigen-negative / Hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; 29 : 889-96.

9. HADZIYANNIS SJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 800-7.