Catégorie : Hepatologie

2004

O.NOUEL ,R.COMBALUZIER ,O.PIFFRE,L.HARDY,B.MORTIMER H.Y.LE FOLL ,St BRIEUC

Hépatologie –  2004-09-14 – CO –

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La prise en charge du carcinome hépato-cellulaire fait appel à de nombreuses (très !) techniques, chirurgicales, radiologiques et médicamenteuses. Un pourcentage élevé de malades ne peut bénéficier d’un traitement curatif. Pour ces malades, les thérapeutiques proposées sont actuellement décevantes (Nolvadex, Sandostatine, Elisor…). L’ALVERINE est une molécule utilisée en médecine chinoise et commercialisée en France depuis 1955 comme hépatoprotecteur . Dans le traitement palliatif du CHC elle a fait l’objet de 3 études ouvertes publiées et d’une courte étude contrôlée. Il est difficile de conclure car les effectifs sont faibles. Cette molécule, peu onéreuse, paraît dépourvue d’effets secondaires et pourrait améliorer la qualité de vie des malades et diminuer le nombre des hospitalisations. Dans une série de 46 malades au stade palliatif vus dans le service, l’ALVERINE a été administrée avant chaque repas (100ml/prise). La durée de vie, la qualité de vie et le nombre et la durée des hospitalisations ont été comparés à une série rétrospective appariée de malades dont le traitement était purement palliatif. La durée de vie était identique, cependant le nombre et la durée des hospitalisations étaient statistiquement diminuées (p<0,02). La consommation d’antalgique était diminuée et subjectivement les malades allaient mieux…. Un essai contrôlé paraît indispensable pour juger sur de grands effectifs des effets de l’ALVERINE et préciser sa place dans le traitement palliatif du CHC.

2004

JC. BARBARE (Compiègne), C. GIRAULT, F. BONNETAIN (FFCD).

Hépatologie –  2004-09-14 – CO –

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L’effet anti-tumoral des dérivés de la somatostatine constaté chez l’animal et au cours des tumeurs endocrines, la présence de récepteurs de la somatostatine dans des CHC, et un essai randomisé positif (Kouroumalis E et al. Gut 1998;42:442-47.) ont conduit à mener cette étude afin d’évaluer l’effet de l’octréotide-retard sur la durée de survie des malades atteints de CHC en situation palliative.
Les critères d’inclusion étaient les suivants : CHC prouvé par histologie ou selon les critères non-invasifs dits « de Barcelone », et malade non éligible pour un traitement chirurgical, par destruction percutanée ou par chimioembolisation, ou CHC récidivant après un traitement spécifique. Les critères de non-inclusion étaient les suivants : hypoglycémie, diabète mal équilibré, maladie extra-hépatique menaçant la vie, score du CLIP > 3, créatininémie > 120 µmol/L, TP < 50 %, nombre de plaquettes < 50.000 /mm3, lithiase vésiculaire symptomatique. Les malades inclus ont été répartis par randomisation centralisée en 2 groupes : toutes les 4 semaines, ceux du groupe traité ont reçu un injection IM de 30 mg de Sandostatine-LPÒ et ceux du groupe contrôle ont reçu une injection IM de placebo. Il a été fait une stratification selon le centre, le score du CLIP, l’existence ou non d’antécédent d’hémorragie digestive et/ou la présence de VO grade 2. Les malades avaient un bilan clinique et biologique toutes les 4 semaines et un scanner pour évaluation de la masse tumorale 3 et 6 mois après l’inclusion. Le critère principal de jugement était la durée de survie globale.
De juillet 2002 à octobre 2003, 272 malades ont été inclus, 137 dans le bras octréotide-retard et 135 dans le bras placebo. Soixante dix-neuf centres ont inclus des malades ; la participation de l’ANGH a représenté 67 % des centres actifs et 51 % des inclusions ; les 2 groupes de malades n’étaient pas différents pour l’âge (m = 68 [38-87] ans), le score du CLIP (0 : 6 %, 1 : 28 % ; 2-3 : 63 %), l’existence d’une cirrhose (67 %), l’étiologie de la cirrhose (alcool : 72 %), la classe de Child-Pugh (A : 51 %, B : 18 %, C : 1 %), le score OMS (0 : 27 %, 1 : 40 %, 2 : 15 %, 3 : 2 %), l’existence d’une thrombose portale (22 %) ou de métastases (18 %). Un effet indésirable considéré comme possiblement lié au traitement (hypoglycémie) n’a été observé à ce jour que chez un malade (0,7 %) ; il n’a en particulier pas été constaté de cas de cholécystite ou de complication locale du fait des injections IM.
Il vient d’être procédé à l’analyse intermédiaire prévue par le protocole ; la médiane de survie de l’ensemble des malades inclus est de 6,9 mois (5,1 – 8,1). Les résultats ont été soumis à un comité d’experts indépendants de l’étude, qui a recommandé de ne plus inclure de nouveaux malades et de continuer à suivre et traiter les malades non décédés jusqu’à la date de point finale fixée au 15 octobre 2004.
En conclusion : l’ANGH reste très active dans la recherche clinique ; le nombre de malades atteints de CHC pouvant entrer dans les essais thérapeutiques est important ; la classification du CLIP est robuste ; les injections IM d’octréotide-retard semblent bien tolérées chez ces malades ; quelque soit le résultat définitif de l’essai CHOC, il faut préparer le suivant.
Promoteur de l’étude : NOVARTIS

2004

Ludovic Nardini, Olivier Duhamel, Mokhles Mastour.
34 525 Béziers

Hépatologie –  2004-09-14 – CO –

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But : Qu’en est-il de la prise en charge des malades d’alcool dans les hôpitaux de France en 2004 ?
Méthode : Un formulaire, élaboré par nos soins, a été adressé à tous les services d’HGE (ou à orientation) des hôpitaux généraux.
Les services ont été répertoriés selon les données de l’annuaire ANGH 2003 complété par le site en ligne de l’ANGH.
279 services ont été informés par courrier électronique, fax et/ou directement par téléphone. Au besoin, les services ont été recontactés.
Le formulaire renseignait sur :
· Les lits disponibles en alcoologie
· L’implication du service
· Les modalités d’admission
· Le déroulement de la cure et du bilan bio-psycho-social
· La composition de l’équipe soignante
· Le devenir du patient après la cure, l’offre locale
· L’évaluation

Résultats provisoires
Début juillet 2004, 145 services ont répondu (52%) couvrant plus de 85 % du territoire.
L’analyse des données statistiques est en cours.
98 des 145 services acceptent des malades pour sevrage d’alcool.
Ils en reçoivent plus de 9000/an.
Le nombre de malades hospitalisés par centre est très dispersé: 10 à 550/an.
La composition des équipes est diverse, certaines sont très spécialisées.
Les moyens attribués sont inégalement répartis, expliquant peut-être les difficultés d’assurer un suivi spécifique par certains centres.
Sur les 98 services, presque 1/3 de nos collègues est affilié à une société savante d’addictologie, 2/3 fait partie d’un réseau.
L’évaluation des pratiques reste embryonnaire.
Conclusion : Le rôle des services d’HGE des hôpitaux généraux est primordial dans la prise en charge nationale des malades d’alcool.
Les résultats définitifs de cette enquête permettront de valoriser, uniformiser et faire connaître nos pratiques, gage d’évaluations prospectives ultérieures.

2004

O. NOUEL ; C. TREGUIER ; M. GAUTHERET ; M.N. GRIN ; M. DARTOIS-HOGUIN ;
M. LE BRIS ; S. MANFREDI

Hépatologie –  2004-09-14 – CO –

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Il existe une certaine inquiétude parmi les gastro-entérologues concernant la démographie future de la profession où une diminution importante des praticiens est attendue à partir de 2008. Une réponse partielle à ce problème pourrait être la délégation de tâche telle qu’elle est suggérée dans le rapport BERLAND.
L’hôpital de jour d’HGE de l’hôpital de St BRIEUC comprend 4 places et accueille par an 3600 venues. Parmi ces venues, une bonne moitié est représentée par le suivi et le traitement de l’hépatite chronique C (270 malades dans la file active), le suivi et le traitement de l’hémochromatose Homozygote (198 malades ). Ces 2 affections sont simples et stéréotypées. L’une et l’autre sont par contre fortement consommatrices d’un temps indispensable à permettre une bonne adhésion aux traitements et au suivi.
L’organisation de notre HdJ repose sur une IDE (C.T.). Cette IDE a reçu une formation spécifique sur l’hépatite C (formation interne et externe), et une formation interne sur l’Hémochromatose .
Un protocole de suivi des traitements de l’hépatite C par Bi-thérapie a été mis au point reposant sur l’éducation, la surveillance hématologique et virologique en HdJ. Dans ce protocole, l’IDE assurait 5 consultations (4 le premier mois, une au 3° mois). 32 malades ont été traités suivant ce protocole avec une très bonne adhésion aux traitements et une tolérance qui subjectivement nous a semblé meilleure. Les réductions de dose d’IFN ou de RIBA nous ont semblé moindre que ce qui est publié. Le nombre des consultations médicales évitées serait de 160. L’étude des RVP chez ces malades sera intéressante.
Pour les surcharges en Fer, le travail de L’IDE référente a consisté en la réalisation des saignées, à s’assurer de leur tolérance clinique et biologique, à vérifier que la surveillance était bien conforme aux prescriptions initiales (surveillance des malades ayant une fibrose importante), à vérifier que l’enquête génétique était bien complète et à la rappeler aux patients, donner toutes les informations nécessaires sur la maladie et poser l’indication d’une consultation de Gastro-entérologie, certains malades n’étant pas vus durant plusieurs années. Il est impossible de chiffrer le nombre de consultations évitées.
Cette expérience (sauvage) serait à confronter à celles en cours de façon plus officielle.
Elle est actuellement « hors la loi » par rapport au décret sur les compétences des IDE.

2004

Serge Erlinger (Aix en Provence)

Hépatologie –  2004-09-14 – CF –

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Le gène MDR3 (ou ABCB4), localisé sur le bras long du chromosome 7, code une glycoprotéine de la membrane canaliculaire de l’hépatocyte qui transporte le principal phospholipide biliaire, la phosphatidyl choline, dans la bile. Trois maladies sont liées à des mutations de ce gène.
La cholestase intra-hépatique familiale de type 3 se manifeste chez le nouveau-né, souvent au cours de la première année, l’enfant ou l’adulte jeune. Elle se caractérise par un prurit, un ictère, une augmentation importante de la γ-GT et, à l’examen histologique, une très remarquable prolifération de néo-ductules biliaires. Les lésions évoluent vers une fibrose puis une cirrhose biliaire avec hypertension portale et hémorragies digestives. Dans une série de 31 cas, une transplantation hépatique a été effectuée chez 18 patients à l’âge moyen de 7,5 ans. La transmission se fait sur le mode autosomique récessif (les parents sont hétérozygotes) mais certaines mutations portant apparemment sur un seul allèle peuvent être à l’origine de la maladie. Cette forme de cholestase familiale est distincte des types 1 (dû à une mutation d’une ATPase membranaire responsable du maintien de l’asymétrie de la membrane) et 2 (dû à une mutation du transporteur canaliculaire des acides biliaires).
La cholestase gravidique est caractérisée par un prurit apparaissant au cours de la seconde moitié de la grossesse, progressif, avec parfois un ictère, et souvent une souffrance fœtale, un accouchement prématuré, voire un décès in utero au troisième trimestre. La γ-GT sérique est souvent normale, mais elle est augmentée dans un sous-groupe de patientes. Des cas familiaux ont été décrits, ainsi qu’un prurit apparaissant lors de la prise d’oestro-progestatifs. Dans plusieurs familles, il a été montré que des mères atteintes de ce syndrome étaient porteuses d’une mutation de MDR3 à l’état hétérozygote et que les enfants étaient atteints de cholestase intra-hépatique familiale de type 3. On peut postuler que des mutations hétérozygotes des autres gènes responsables de cholestase intra-hépatique familiale (types 1 et 2) pourraient être à l’origine de la cholestase gravidique dans d’autres familles.
La lithiase intra-hépatique ou vésiculaire cholestérolique est également, dans certains cas, la conséquence de mutations de MDR3. Le syndrome doit être évoqué lorsque l’un des 5 critères suivants est présent : âge inférieur à 40 ans aux premiers symptômes, récidive des symptômes après cholécystectomie, lithiase intra-hépatique ou « sludge » intra-hépatique, histoire familiale de lithiase, antécédent de cholestase gravidique.
Dans ces trois affections, l’acide ursodésoxycholique a été montré efficace.

Références
Erlinger S. Génétique moléculaire des cholestases familiales. Hépato-Gastro, 2001 ; 8 : 287-292.
Jacquemin E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric and adult liver disease. Seminars in Liver Disease, 2001: 21 : 551-562.
Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle P-Y, et al. ABCB4 gene mutation-associated cholelithiasis in adults. Gastroenterology 2003; 125 : 452-459.

2004

Anne DRUART-BLAZY, Alexandre PARIENTE, Philippe BERTHELEMY,
Ramuntxo AROTCARENA.
Unité d’ Hépatogastroentérologie, Centre Hospitalier, 64046 Pau Cedex.

Hépatologie –  2004-09-14 – CO –

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La survenue de douleurs de type biliaire après cholécystectomie en l’absence de maladie organique décelable est souvent attribuée à une dysfonction du sphincter d’Oddi (DSO) et le rôle des dérivés opiacés dans le déclenchement de telles douleurs est anciennement connu. Le but de notre étude était de définir la part de la prise de médicaments opiacés parmi les malades suspects de DSO et leurs caractéristiques.
Nous avons étudié rétrospectivement les dossiers de 147 malades consécutivement explorés à l’hôpital de Pau pour syndrome post-cholécystectomie par écho-endoscopie et/ou cholangiographie rétrograde. Sur 43 cas suspectés de DSO, 84% étaient des femmes d’âge moyen 56 ans, plus jeunes que les 44 malades atteints de lithiase. La bilirubinémie, les phosphatases alcalines et la GammaGT étaient significativement supérieures chez les malades atteints de lithiase alors que les transaminases étaient comparables. Le diamètre de la voie biliaire principale (VBP) mesuré en écho-endoscopie était significativement plus petit en cas de suspicion de DSO. Sur les 28 cas ayant une VBP fine (<8 mm), 13 (46%) avait pris un médicament opiacé, contre seulement 1 des 15 (7%) avec VBP dilatée. Quatorze malades suspectes de DSO (33%) avaient pris des médicaments opiacés avant l’apparition de la douleur, ce qui n’était le cas d’aucun malade atteint de lithiase. Après un suivi moyen de 3,5 ans, seules 2 des 14 malades ayant eu une douleur biliaire après prise de médicament opiacé ont eu une récidive douloureuse (une lithiase à 2,5 ans ; une sans cause retrouvée à 0,5 et 7 ans). La douleur a récidivé dans 3 des 29 cas de DSO sans opiacé (dont 9 avaient été sphinctérotomisés) : 1 lithiase à 4 ans, 1 hypertrophie paillaire bénigne, et 1 après prise de codéine).
En conclusion, une prise d’opiacés précède la survenue de la douleur biliaire chez un tiers des malades suspects de DSO après cholécystectomie ; ces malades sont plus jeunes, et ont une voie biliaire principale plus fine que ceux ayant une DSO sans prise d’opiacé. Ces constatations devraient éviter des explorations invasives inutiles, et faire recommander l’ éviction des médicaments opiacés chez les malades cholécystectomisés (dictionnaire Vidal, notices de médicaments, information post-opératoires).

2004

Rapporteur JF Cadranel

Hépatologie –  0000-00-00 – CO –

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Situation du sujet: L’épidémiologie de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) et les traitements reçus par les patients en dehors de protocoles thérapeutiques et d’études de cohorte sont mal connus en France.
But: Décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques, histologiques et thérapeutiques des patients ayant une infection par le VHB.
Méthode: Du 1/4/2001 au 30/5/2002, tous les patients Antigène HBs (Ag HBs) positif suivis par les Hépato-gastroentérologues des centres de l’ANGH participants à l’étude ont fait l’objet du recueil des données anonymes suivantes: Age, sexe, mode de découverte de l’Ag HBs, lieu de naissance, activité des transaminases, statut HBe, existence d’une réplication virale, résultats de la PBH, modalités de traitement.
Résultats: 1166 patients AgHBs positifs suivis dans 58 centres ont fait l’objet de cette étude. Il s’agissait de 671 hommes et de 495 femmes d’âge moyen 40,7±15 ans. 14 (24%) centres ont vu 30 patients ou plus, 16 (28%) de 10 à 29 patients, 28 (48%) moins de 10 patients. Les principaux lieux de naissance des patients étaient : la France 33%, l’Afrique noire 24%, l’Europe du Sud 12%, l’Asie du Sud Est 11%, le Maghreb 10%. L’Ag Hbs était découvert lors d’une hépatite aiguë chez 5% des patients, les principaux autres modes de découverte étaient: élévation chronique des transaminases 26%, entourage familial ou facteur de risque d’infection virale 23%, dépistage en cours de la grossesse 18%, bilan systématique 12%, bilan prétransfusionnel ou don du sang 5%, bilan d’une cirrhose ou d’un CHC 5%. 29% des patients étaient considérés comme des porteurs asymptomatiques de l’Ag HBs (activité des transaminases normale à plusieurs reprises, échographie abdominale normales, négativité de l’antigène HBe, absence de réplication virale B et de co-infection virale Delta, C ou HIV). Cinquante pour cent avaient une hépatite chronique, 19% une cirrhose compensée ou décompensée ou un CHC, 2% une hépatite aiguë. Chez les 1095 patients pour lesquels les données étaient disponibles : 4,5% avaient une coinfection virale B-C et 4,4% des marqueurs d’infection par le VHD. Parmi les patients ayant une réplication virale 43% étaient antigène HBe positif et 57% avaient des anticorps anti HBe. Une PBH a été effectuée chez 558 (51%) patients. Les scores METAVIR moyen d’activité et de fibrose étaient respectivement de 1,6±0,8 et de 2,2±1,3. 382 patients suivis par les médecins de 54 services ont été traités pour une hépatite chronique B entre 1986 et 2002. Ce chiffre représentait la moitié [50%] du nombre de patients ayant une hépatite chronique de la base de données. Il s’agissait de 290 hommes et de 92 femmes, d’âge moyen 43,7 ± 15 ans. Parmi ces 382 patients, 225 [59%] avaient une activité sérique des transaminases ≥ 1,5 fois la normale, 119 [31%] avaient une cirrhose histologiquement documentée. Cent quatre vingt quatorze [51%] étaient infectés par un virus « mutant » (antigène HBe négatif) ; 36 des 115 patients (pour lesquels la donnée était disponible) [31%] avaient une charge virale faible en technique d’hybridation moléculaire (≤100pg/ml). Les scores METAVIR médian d’activité et de fibrose étaient de 2. Au moment de l’enquête, 272 [71%] patients étaient traités: 203 [75%] par la lamivudine, 60 [22%] par l’interféron α2a ou 2b, 9 [3%] par d’autres antiviraux. Parmi les 382 patients traités au cours de leur prise en charge, ceux traités par la lamivudine (n = 147 [38%]) se différenciaient de ceux traités par l’interféron (n = 145 [38%]) par : 1) une moindre proportion de patients nés en France (n = 76 [52%] vs n = 92 [63%], p < 0,05; 2) un âge plus élevé 50±16 ans vs 38±13 ans, p < 0.001. 3) un plus nombre de cirrhose (n= 67 [50%] vs n= 21 [14%], p < 0,001. Le sexe ratio, l'activité moyenne des transaminases, la charge virale moyenne et la proportion de malades infectés par un virus « mutant » étaient similaires. Les résultats du traitement antiviral ont été évalués chez 363 [95%] des patients traités: négativation de l’HBV-DNA sérique ,187 [52%] patients, séroconversion antigène HBe/ anticorps antiHBe, 49 [13%] patients, séroconversion antigène HBs/anticorps antiHBs, 4 [1%] patients. Conclusions. Ce travail, montre que l'infection par le VHB représente une part non négligeable de l'activité des Hépatogastroentérologues français et permet également d'en préciser certaines caractéristiques épidémiologiques, en particulier, que la majorité des patients suivis ont une hépatite chronique virale B. Ce travail confirme la prévalence importante des patients infectés par un virus « mutant » [51%] et de patients cirrhotiques [31%]. Ce travail, montre enfin l'utilisation préférentielle de la lamivudine au moment de l’étude, représentant 75% des patients traités au moment de l'enquête. Il identifie certains facteurs explicatifs de ce choix thérapeutique (lieu de naissance hors de France, âge élevé, présence d'une cirrhose).Il confirme l'efficacité du traitement antiviral (arrêt de la réplication virale chez 52% des malades). Des données complémentaires postérieures à la commercialisation de l’adefovir sont attendues.

Etude présentée en Communication orale à L’AFEF(JFPD en 2003) et en Poster à l’AASLD à Boston en 2003 (Cadranel et al . Hepatology 2003 et Gastroenterol Clin Biol 2003) pour la partie épidémiologique : JF Cadranel (1), B Lesgourgues (2), X Causse (3), G Bellaiche (4), L Bettan (5), P Lahmek (2), T Fontanges (6), A Medini (7), J Henrion (8), M Chousterman (9), B Condat (10), C Eugène (11), P Hervio (12), P Periac (13), H Moindrot (14), D Grasset (15), O Nouel (16), J Denis (17) et l’ANGH (18). et en Poster à la DDW 2003( Lahmek et al en 2003, Gastroenterology 2003) : P Lahmek (1), JF Cadranel (2), N Si Ahmed (3), C Eugène (4), T Fontanges (5), B Lesgourgues (1), M Blasquez (6), G Bellaiche (7), M Chousterman (8), J Henrion (9), D Grasset (10), J Denis (11) et l’ANGH (12).

2004

I Rosa, V Auray-Cartier, H Hagège, P Cassan, C Wartelle, J Denis, JP Arpurt, O Nouel, D Gargot, B Nalet, A Pariente, M Chousterman et le groupe d’étude RIBAPEG-NR.

Hépatologie –  0000-00-00 – CO –

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L’attitude thérapeutique concernant les malades atteints d’hépatite chronique C non répondeurs n’est pas codifiée et l’efficacité et les modalités de la bithérapie pegylée doivent être évaluées chez ces malades.
Le but de cette étude a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de deux schémas thérapeutiques associant l’interféron pegylé alfa 2b (PEG-IFN) à la ribavirine (RBV) chez des malades n’ayant pas répondu à un premier traitement par interféron standard en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Malades et méthodes : il s’agissait d’une étude ouverte multicentrique de phase 3, randomisée. Les malades recevaient soit : un traitement d’induction PEG-IFN 2µg/kg/semaine + RBV 800 mg/jour pendant 8 semaines puis PEG-IFN 1µg/kg/semaine + RBV 800 mg/jour pendant 40 semaines (Bras A), soit : PEG-IFN 1µg/kg/semaine + RBV 800 mg/jour pendant 48 semaines (Bras B). Les malades étaient stratifiés à l’inclusion selon le génotype (1 versus non-1), et selon le traitement antérieur (IFN versus IFN + RBV). Le traitement était stoppé si l’ARN du VHC était positif à la 24ème semaine. Le critère principal de jugement était la réponse virologique prolongée (RVP) définie par un ARN du VHC négatif 6 mois après la fin du traitement. L’analyse était réalisée en intention de traiter.
Résultats : 233 malades ont été inclus dans 53 centres hospitaliers généraux, 118 dans le bras A et 115 dans le bras B. Les malades étaient infectés par un génotype 1 dans 69% des cas et la charge virale était >800 000 UI/ml dans 71% des cas. Cinquante deux pour cent des malades avaient un score de fibrose F3-F4 selon METAVIR et 24% avaient une cirrhose constituée. Quarante deux pour cent des malades avaient été traités par de l’IFN en monothérapie et 58% avaient reçu IFN +RBV. Le poids moyen des malades était de 73 kg (de 44 à 150 kg). La réponse virologique en fin de traitement était significativement supérieure chez les malades ayant reçu un traitement d’induction (Bras A), respectivement 31% versus 19% (Bras B) (p=0,02). A S72, la RVP globale était de 15,5%. Les facteurs prédictifs de réponse étaient le génotype non 1 (26% versus 11%, p=0,002) et un traitement antérieur par IFN en monothérapie (21% versus 11%, p=0,02). En revanche, la RVP n’était pas significativement différente dans les deux groupes induction/non induction, respectivement 16% versus 15%.
Conclusion :1) Chez les malades non répondeurs, la réponse virologique en fin de traitement est significativement supérieure dans le bras induction. 2) L’efficacité supérieure du traitement par induction n’est pas maintenue à S72, la RVP globale étant de 15,5%. 3) Le bénéfice du traitement par induction pourrait être conservé par une durée d’induction plus longue ou par une durée totale de traitement supérieure à 48 semaines. 3) Une dose de RBV supérieure à celle de 800 mg/jour utilisée dans l’étude pourrait permettre d’améliorer la RVP globale.

2003

J. DENIS, G. MACAIGNE, T. REDELSPERGER, L. TURNER, G. GATINEAU SAILLANT, B. LAMBARE, H. DOUCERON, S. HERBERT,
(Evry – Corbeil, Melun, Dourdan, Coulommiers, Meaux, Réseau VHC 91-77, D.D.A.S.S 91)

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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En 2002 le réseau VHC 91-77 a proposé aux 935 infirmiers libéraux (IDEL) d’Essonne et de Seine et Marne, 6 sessions de formation, chacune effectuée sur le même type en des lieux différents avec le support d’un diaporama commun. Un questionnaire était joint à l’invitation portant sur leurs caractéristiques professionnelles, leur expérience pratique du traitement des patients atteints d’hépatite C (HC) ainsi que sur des questions de connaissance générale concernant le VHC. A chaque session un livret représentant l’ensemble des diapositives leur était remis. Un défraiement était prévu aux participants. Un mois après chaque session, les participants ont reçu un second questionnaire reprenant les questions de connaissance générale et leur demandant leur avis sur la formation.

RESULTATS
PRATIQUE PROFESSIONNELLE :
84 IDEL se sont inscrits aux formations et 59 ont répondu au premier questionnaire. L’âge moyen était de 44,6 ans, la durée d’exercice libéral de 13,9 ans ; tous sauf un avaient été diplômés avant 1990.
Les ¾ des IDEL avaient déjà traité par IFN de 1 à 12 personnes. Le Viraféron stylo® et le Roféron® mono dose étaient jugés les plus pratiques et les mieux tolérés. L’IDEL passe de 5 à 45 minutes auprès du patient (de 5 à 15mn : 82% des cas, de 15 à 45mn : 18% des cas), apprend au patient à s’auto injecter dans 50% des cas, après de 1 à 5 injections faites par ses soins dans 61%. Les aiguilles sont constamment recueillies dans un container spécifique sécurisé (le plus souvent celui de l’IDEL) et habituellement détruit dans un circuit spécifique. Au cours des soins le patient parle de son hépatite C dans 80% des cas et l’IDEL se juge à l’aise pour répondre dans 46% des cas. Lors des soins habituels, l’IDEL ne s’enquière que rarement de l’existence d’un HC, d’une autre hépatite ou d’une infection à VIH. En cas de soins chez un patient VHC+, 60% des IDEL pensent courir un risque de contamination et 50% déclarent prendre des précautions particulières.
La quasi totalité souhaite avoir plus d’informations sur le VHC et considèrent avoir un rôle à jouer dans l’information et l’éducation des patients VHC+.

CONNAISSANCE GENERALE :
Réponses au questionnaire initial : 61% pensent que la contamination VHC peut encore se faire actuellement de façon fréquente par transfusion, 68% par voie sexuelle, 70% par échange d’objet de toilette, 47% lors de soins dentaires, 11% par l’usage des toilette publique mais aucun par simple contact physique. 47% savent qu’environ 600 000 sujets ont été contaminés en France. Moins de 20% estime autour de 80% le risque de passage à la chronicité. 46% pensent que l’HC évolue constamment vers la cirrhose et 50% vers un CHC. Le risque de passage à la chronicité et les chances de réponses au traitement sont mal connus. 98% savent que la restriction maximum d’alcool et 47% pensent qu’un régime alimentaire sont recommandés et 10% que la pratique du sport doit être modérée. La quasi totalité pense que la prévalence des hépatites C n’est pas plus élevée chez les IDEL que dans la population générale.

Réponses au deuxième questionnaire (23 réponses) : la totalité des IDEL a jugé la formation globalement ou plutôt satisfaisante et qu’elle a bien répondu à leurs interrogations ; la totalité souhaiterait une nouvelle formation sur le même mode et désirerait participer aux réunions du réseau. Néanmoins l’évaluation a posteriori montre que l’acquisition des connaissances n’atteint pas le niveau souhaité.

CONCLUSION :
Cette étude réalisée avant la généralisation de l’utilisation de l’IFN pégylé, chez des IDEL ayant pour la plupart obtenu leur diplôme avant la découverte du VHC, il apparaît que les IDEL :
-a sont impliquées dans le traitement des HC et gèrent correctement l’élimination des déchets.
-b souhaitent s’impliquer plus dans l’encadrement du patient.
-c sont demandeuses de formations spécifiques et souhaitent être impliquées dans les réseaux.
-d ont un niveau de connaissances théoriques sans doute insuffisant pour remplir ce rôle. La formation des IDEL est une mission des réseaux.

2003

Jean-Pierre ZARSKI
Département d’Hépato-Gastroentérologie
CHU de Grenoble – BP 217 –38043 GRENOBLE CEDEX 9
Unité INSERM U 548 – Grenoble

Hépatologie –  2000-03-09 – CF –

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Le traitement de l’hépatite virale chronique B doit être entrepris en fonction du stade de la maladie et donc de bonnes connaissances physiopathologiques. On rappelle que l’hépatite virale chronique B évolue en trois phases, une phase de tolérance immunitaire où très souvent la réplication virale est importante, mais les lésions histologiques sont faibles car l’activité nécrotico-inflammatoire est modérée, une seconde phase de conflit immunologique au moment où va survenir la séroconversion antigène en anticorps anti-HBe où là, l’activité nécrotico-inflammatoire est importante et les lésions de fibrose se constituent, et enfin, une troisième phase d’arrêt total de la multiplication virale mais où souvent les lésions histologiques sont déjà constituées. A chaque phase, des phénomènes de réactivation virale peuvent survenir. Pour le traitement, il faut également distinguer les deux types d’hépatite chronique B, c’est à dire l’hépatite B à virus sauvage ou antigène HBe positif et l’hépatite B à virus mutant ou anticorps anti-HBe positif. En ce qui concerne la thérapeutique, outre l’interféron alpha recombinant pour lequel on dispose de résultats de très nombreuses études, il existe maintenant de nombreux analogues de nucléosides et de nucléotides dont l’efficacité, même modérée, a été démontrée au cours d’essais contrôlés et randomisés.

I – L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe POSITIF ou A VIRUS SAUVAGE
1°) L’interféron alpha recombinant
De nombreux essais contrôlés et randomisés ont été publiés ainsi que des méta-analyses. Les critères de jugement ont souvent été différents. Quoi qu’il en soit, la principale méta-analyse incluant 24 essais randomisés pour un total de 1299 patients, dont 444 n’ayant pas reçu de traitement, montre les résultats suivants : une disparition de l’ADN du VHB dans 23,4 % des cas, une clairance de l’antigène HBe dans 24,3 % des cas, une normalisation des transaminases dans 26,2 % des cas, et une clairance de l’antigène HBs dans 5,6 % des cas (1). Pour l’ensemble de ces marqueurs, la différence était statistiquement significative par rapport à l’utilisation d’un placebo ou de l’absence de traitement. Une amélioration histologique était toujours mise en évidence. Le meilleur rapport coût-efficacité semble être d’utiliser l’interféron alpha sous-cutané 3 fois/semaine à la posologie de 9 – 10 MUI. A long terme, la méta-analyse effectuée seulement sur 12 essais et incluant 1975 patients suivis entre 2,1 et 8,9 ans (moyenne = 6,1 ans), montre une disparition de l’antigène HBs dans 11,4 % des cas, mais surtout une amélioration de l’histoire naturelle avec un moindre risque de décompensation de la cirrhose et du développement du carcinome hépatocellulaire. Au total, l’interféron alpha diminue la mortalité des patients. Toutefois cette molécule ne peut être réservée qu’à quelques malades ayant de bons facteurs prédictifs de réponse : essentiellement un ADN du VHB 2 N alors qu’il n’est que de 9 % lorsqu’elles sont < 2 N. La durabilité de la séroconversion anti-HBe a été essentiellement appréciée dans une étude où elle était de 83 %. Le principal problème avec la Lamivudine est la survenue de mutations dans la zone catalytique de la polymérase désignée YMDD. Le taux de mutation se situe entre 16 et 23 % après un an de traitement, 42 % après deux ans et 53 % après trois ans. L’apparition d’une résistance virale est marquée d’abord par une reprise progressive de la multiplication virale appréciée par une technique sensible (PCR quantitative) puis 2 ou 3 mois plus tard, par la remontée de l’activité sérique des aminotransférases. Les lésions histologiques restent le plus souvent stables un an après l’apparition de la résistance mais vont progressivement en s’aggravant, environ 3 ans plus tard (3). Des exacerbations graves de l’hépatopathie ont également été soulignées en particulier chez les patients ayant une maladie sévère telle une cirrhose. Les principaux facteurs prédictifs de la survenue d’une mutation sont le niveau pré-thérapeutique des aminotransférases et de l’ADN du VHB. L’association Lamivudine – Interféron peut également être utilisée. Deux essais ont été publiés dont l’un contrôlé portant sur de faibles effectifs, ne montrant pas d’amélioration de l’efficacité biologique et virologique mais par contre, l’absence d’apparition de mutant YMDD.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil (HEPSERA) appartient à une nouvelle famille de drogues antivirales, les phosphonates de nucléosides acycliques. Ces molécules monophosphorylées sont des inhibiteurs des virus à ADN. L’Adéfovir dipivoxil inhibe l’action des ADN polymérases et les transcriptases inverses par l’inhibition compétitive avec la désoxyadénosine triphosphate et par un mécanisme de terminaison de synthèse de l’ADN. Le principal essai contrôlé et randomisé ayant inclus 515 patients divisés en 3 groupes (30 mg, 10 mg ou placebo) a permis de montrer une disparition de l’ADN du VHB appréciée par une technique PCR dans 21 % des cas contre 0 dans le placebo à la posologie de 10 mg/jour et une séroconversion anti-HBe dans 12 % des cas contre 6 %. Une amélioration histologique était également observée dans 53 % des cas (4). Aucun effet indésirable n’était observé. L’Adéfovir dipivoxil entraîne une faible prévalence de mutation. Cette mutation est située dans le domaine D de la polymérase (mutation N 236 P). Sa prévalence faible est de 0 % à 1 an et de 1,6 % (2/124) à 2 ans. L’Adéfovir dipivoxil est efficace sur les mutants de résistance YMDD à la Lamivudine (5). Une étude récente, portant toutefois sur un faible effectif, a montré une efficacité en terme de diminution de la charge virale identique dans le groupe traité par Adéfovir dipivoxil seul et dans celui traité par une bithérapie Lamivudine è Adéfovir. Par ailleurs, les mutants de résistance Adéfovir sont sensibles à la Lamivudine. Un essai contrôlé récent a comparé l’association de Lamivudine et d’Adéfovir à la Lamivudine seule chez 115 patients traités pendant 104 semaines. A l’issue du traitement, aucune différence statistiquement significative n’était observée en ce qui concerne la perte de l’antigène HBe (19 % pour la bithérapie versus 20 % pour la monothérapie). Par contre, une incidence plus élevée de mutation YMDD était observée dans le groupe Lamivudine seul. Proche de l’Adéfovir, le Ténofovir qui est également un analogue nucléotidique acyclique est également efficace in vitro et in vivo sur le VHB comme cela a été démontré, en particulier chez les co-infectés.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Plusieurs analogues de nucléosides sont actuellement en cours d’essais thérapeutiques. On doit citer l’Entécavir, analogue de la guanosine, ayant à la fois un effet sur les premières étapes d’initiation puis d’élongation de la chaîne et qui a une forte efficacité en terme de réduction de la charge virale en comparaison à la Lamivudine. Dans un essai portant sur une durée de 24 semaines, l’Entécavir à la posologie de 0,5 mg/kilo permet une négativation de l’ADN du VHB dans 83,7 % des cas contre 57,5, chez ceux traités par Lamivudine. Toutefois, une séroconversion HBe n’est observée que chez peu de patients. L’intérêt de cette molécule est qu’elle pourrait également être efficace sur les mutants YMDD liés à la Lamivudine. L’Emtricitabine ou FTC est un analogue de la cytosine actif sur le VHB et le VIH. Un essai randomisé récent utilisant plusieurs posologies pendant une durée de 48 semaines a montré une perte de l’antigène HBe dans 40 % des cas avec une diminution de la charge virale allant de 2,59 à 2,92 log de copies/ml. Toutefois des mutations de résistance peuvent être observées allant de 6 à 12 % après un an de traitement. La Clévudine ou L-FMAU est un analogue de la pyrimidine, actif uniquement sur le VHB. On dispose pour cette molécule uniquement d’essais de phase I-II. Une réduction importante de la charge virale est observée allant, selon la posologie, de 2,48 à 2,95 log de copies/ml. Une étude ouverte, multicentrique récente ayant testé des doses de 10, 50, 100 et 200 mg pendant 28 jours, a permis de montrer une perte de l’antigène HBe chez 28 % des malades avec une séroconversion chez 19 % d’entre eux, sans effet indésirable et sans émergence de mutation. Cette molécule semble bien tolérée et ne pas entraîner de mutation de résistance. Enfin, les analogues lévogyres tels la b-L-Thymidine (L-dT) sont en cours d’essai thérapeutique et devraient faire l’objet, prochainement, de premières publications.

Au total, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif doit se penser dans le contexte de la physiopathologie de la maladie et des molécules à notre disposition (6). Si le malade a de bons critères prédictifs de réponse, ce qui est rare, c’est à dire une charge virale faible, et une activité marquée, il est possible de faire un essai par l’interféron à la posologie de 9-10 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine pendant 4 à 6 mois. En l’absence de diminution de la charge virale, après 3-4 mois de traitement, il est inutile de poursuivre. Chez les autres malades ayant une hépatite virale chronique B active, modérée à sévère (F ³ 2), il paraît logique d’utiliser en première intention la Lamivudine ou l’Adéfovir dipivoxil pour une durée de traitement qui reste à déterminer mais en tout cas jusqu’à obtention d’une séroconversion durable de l’antigène HBe. En cas d’apparition de mutation de résistance à la Lamivudine, il est logique d’entreprendre un traitement par l’Adéfovir dipivoxil avec une période de chevauchement uniquement chez les malades ayant une maladie sévère. Chez les malades ayant une hépatite virale chronique B minime, il est inutile d’entreprendre un traitement mais il faut surveiller le patient (transaminases, ADN du VHB et biopsie hépatique fréquents). L’avenir est représenté par les associations thérapeutiques utilisant peut-être un ou plusieurs antiviraux et l’interféron pégylé mais la meilleure association reste à déterminer.

II – L’HEPATITE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe NEGATIF ou A VIRUS MUTANT
1°) L’interféron alpha recombinant
Le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant a longtemps reposé sur l’interféron alpha-recombinant. Onze études ont été publiées, les malades étant traités avec une dose médiane d’interféron de 6 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine (extrêmes 3 – 14) pour une période médiane de 6 mois (2-24). Toutefois l’étude la plus importante a été rapportée par Mannesis et Hadzyannis (7). En effet, dans cette étude, les malades ont été suivis longtemps après l’arrêt du traitement (environ 7 ans) à l’aide d’une technique sensible de détection de l’ADN du VHB (PCR Monitor Roche). A l’issue de cette période de suivi, une réponse biochimique et virologique soutenue était observée dans 18,1 % des cas. Seuls deux facteurs étaient associés à une réponse biochimique et virologique soutenue : la durée du traitement et une réponse biochimique observée dès les 4 premiers mois de traitement. De plus un retraitement permettait d’aboutir à une réponse soutenue chez 18,4 % des patients traités. Tous les patients répondeurs avaient une amélioration histologique portant sur l’activité. Enfin, 5,6 % des patients naïfs et 10,2 % des patients retraités perdaient l’antigène HBs avec, chez 16 de ces 22 patients, le développement d’anticorps anti-HBs.

2°) LA LAMIVUDINE
Les résultats de la Lamivudine ont été essentiellement rapportés dans un essai contrôlé et randomisé et quelques études non contrôlées ont également rapporté l’efficacité à long terme. Après un an de traitement, une réponse biochimique et virologique était observée dans 63 % des cas dans le groupe traité contre 6 % dans le groupe contrôle avec une amélioration histologique dans 60 % des cas (8). L’apparition d’une mutation YMDD est observée dans 27 % des cas. Lorsque l’on regarde la réponse biochimique et virologique soutenue, elle variait entre 11 et 13 % des cas. Aucun patient ne perdait l’antigène HBs. Si l’on regarde les résultats d’étude de malades suivis plus longtemps (environ 5 ans), le taux de réponse biochimique et virologique baissait de 67 à 29 % des cas après 36 mois de traitement en raison de la prévalence de la mutation YMDD qui passait de 39 % à 57 % après 36 mois.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil a essentiellement été testée au cours d’un essai contrôlé randomisé incluant 185 patients traités pendant 48 semaines (9). Dans cette étude le principal critère de jugement était toutefois l’histologie hépatique. A l’issue du traitement, l’ADN du VHB était indétectable par une méthode de PCR quantitative dans 51 % des cas contre 0 dans le groupe placebo, et 64 % des malades avaient une amélioration histologique définie par une réduction d’au moins 2 points dans le score d’activité nécrotico-inflammatoire selon Knodell. Aucune mutation dans la polymérase n’était observée et la molécule était bien tolérée.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
On dispose uniquement de quelques essais préliminaires ayant testé l’Emtricitabine, l’Entécavir et la Clévudine. Les résultats de ces études portant sur de faibles effectifs montrent, comme pour l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif, une réduction relativement importante de la charge virale souvent supérieure à 3 log, quelle que soit la molécule, avec, malheureusement pour l’Emtricitabine, l’apparition de mutations de résistance et pour l’Entécavir une efficacité de la molécule sur les mutants de résistance Lamivudine.

En conclusion, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant, reste mal codifié (6). Il est inutile d’envisager un traitement chez les patients ayant une hépatite minime mais une surveillance très stricte de la maladie doit être effectués à l’aide d’un contrôle régulier (tous les 3 à 4 mois) des aminotransférases et de l’ADN du VHB. En cas d’hépatite chronique B modérée à sévère, il faut entreprendre un traitement antiviral. Il paraît plus simple d’utiliser un analogue de nucléoside ou de nucléotide tel l’Adéfovir dipivoxil dont la durée du traitement reste à déterminer.

CONCLUSION
Le traitement de l’hépatite chronique B antigène HBe positif, ou antigène HBe négatif reste difficile car aucune molécule ne fait disparaître définitivement le virus. Le plus important est de traiter des malades ayant des lésions histologiques modérées à sévères avec une molécule ayant un bon niveau de tolérance et entraînant si possible peu de mutations de résistance. Le traitement actuel n’est donc, dans la majorité des cas, que suspensif, réduisant la progression de la fibrose.

REFERENCES

1. CRAXI A et al. Interferon alpha for HBe Ag positive chronic hepatitis B : synthetic review. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 137-53.

2. DIENSTAG JL et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1256-63.

3. LEUNG NW et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen seroconversion rates : results after 3 years of therapy. Hepatology 2001 ; 33 : 1527-32.

4. MARCELLIN P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 808-16.

5. PERILLO R et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine – resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000 ; 32 : 129-34.

6. LOK AS et al. Management of hepatitis B : summary of a workshop. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1828 – 53.

7. MANESIS EK and HADZIYANNIS S. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001 ; 121 : 101 – 5.

8. TASSOPOULOS NC et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis Be antigen-negative / Hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; 29 : 889-96.

9. HADZIYANNIS SJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 800-7.