Catégorie : Hepatologie

2003

Jean-Pierre ZARSKI
Département d’Hépato-Gastroentérologie
CHU de Grenoble – BP 217 –38043 GRENOBLE CEDEX 9
Unité INSERM U 548 – Grenoble

Hépatologie –  2000-03-09 – CF –

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Le traitement de l’hépatite virale chronique B doit être entrepris en fonction du stade de la maladie et donc de bonnes connaissances physiopathologiques. On rappelle que l’hépatite virale chronique B évolue en trois phases, une phase de tolérance immunitaire où très souvent la réplication virale est importante, mais les lésions histologiques sont faibles car l’activité nécrotico-inflammatoire est modérée, une seconde phase de conflit immunologique au moment où va survenir la séroconversion antigène en anticorps anti-HBe où là, l’activité nécrotico-inflammatoire est importante et les lésions de fibrose se constituent, et enfin, une troisième phase d’arrêt total de la multiplication virale mais où souvent les lésions histologiques sont déjà constituées. A chaque phase, des phénomènes de réactivation virale peuvent survenir. Pour le traitement, il faut également distinguer les deux types d’hépatite chronique B, c’est à dire l’hépatite B à virus sauvage ou antigène HBe positif et l’hépatite B à virus mutant ou anticorps anti-HBe positif. En ce qui concerne la thérapeutique, outre l’interféron alpha recombinant pour lequel on dispose de résultats de très nombreuses études, il existe maintenant de nombreux analogues de nucléosides et de nucléotides dont l’efficacité, même modérée, a été démontrée au cours d’essais contrôlés et randomisés.

I – L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe POSITIF ou A VIRUS SAUVAGE
1°) L’interféron alpha recombinant
De nombreux essais contrôlés et randomisés ont été publiés ainsi que des méta-analyses. Les critères de jugement ont souvent été différents. Quoi qu’il en soit, la principale méta-analyse incluant 24 essais randomisés pour un total de 1299 patients, dont 444 n’ayant pas reçu de traitement, montre les résultats suivants : une disparition de l’ADN du VHB dans 23,4 % des cas, une clairance de l’antigène HBe dans 24,3 % des cas, une normalisation des transaminases dans 26,2 % des cas, et une clairance de l’antigène HBs dans 5,6 % des cas (1). Pour l’ensemble de ces marqueurs, la différence était statistiquement significative par rapport à l’utilisation d’un placebo ou de l’absence de traitement. Une amélioration histologique était toujours mise en évidence. Le meilleur rapport coût-efficacité semble être d’utiliser l’interféron alpha sous-cutané 3 fois/semaine à la posologie de 9 – 10 MUI. A long terme, la méta-analyse effectuée seulement sur 12 essais et incluant 1975 patients suivis entre 2,1 et 8,9 ans (moyenne = 6,1 ans), montre une disparition de l’antigène HBs dans 11,4 % des cas, mais surtout une amélioration de l’histoire naturelle avec un moindre risque de décompensation de la cirrhose et du développement du carcinome hépatocellulaire. Au total, l’interféron alpha diminue la mortalité des patients. Toutefois cette molécule ne peut être réservée qu’à quelques malades ayant de bons facteurs prédictifs de réponse : essentiellement un ADN du VHB 2 N alors qu’il n’est que de 9 % lorsqu’elles sont < 2 N. La durabilité de la séroconversion anti-HBe a été essentiellement appréciée dans une étude où elle était de 83 %. Le principal problème avec la Lamivudine est la survenue de mutations dans la zone catalytique de la polymérase désignée YMDD. Le taux de mutation se situe entre 16 et 23 % après un an de traitement, 42 % après deux ans et 53 % après trois ans. L’apparition d’une résistance virale est marquée d’abord par une reprise progressive de la multiplication virale appréciée par une technique sensible (PCR quantitative) puis 2 ou 3 mois plus tard, par la remontée de l’activité sérique des aminotransférases. Les lésions histologiques restent le plus souvent stables un an après l’apparition de la résistance mais vont progressivement en s’aggravant, environ 3 ans plus tard (3). Des exacerbations graves de l’hépatopathie ont également été soulignées en particulier chez les patients ayant une maladie sévère telle une cirrhose. Les principaux facteurs prédictifs de la survenue d’une mutation sont le niveau pré-thérapeutique des aminotransférases et de l’ADN du VHB. L’association Lamivudine – Interféron peut également être utilisée. Deux essais ont été publiés dont l’un contrôlé portant sur de faibles effectifs, ne montrant pas d’amélioration de l’efficacité biologique et virologique mais par contre, l’absence d’apparition de mutant YMDD.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil (HEPSERA) appartient à une nouvelle famille de drogues antivirales, les phosphonates de nucléosides acycliques. Ces molécules monophosphorylées sont des inhibiteurs des virus à ADN. L’Adéfovir dipivoxil inhibe l’action des ADN polymérases et les transcriptases inverses par l’inhibition compétitive avec la désoxyadénosine triphosphate et par un mécanisme de terminaison de synthèse de l’ADN. Le principal essai contrôlé et randomisé ayant inclus 515 patients divisés en 3 groupes (30 mg, 10 mg ou placebo) a permis de montrer une disparition de l’ADN du VHB appréciée par une technique PCR dans 21 % des cas contre 0 dans le placebo à la posologie de 10 mg/jour et une séroconversion anti-HBe dans 12 % des cas contre 6 %. Une amélioration histologique était également observée dans 53 % des cas (4). Aucun effet indésirable n’était observé. L’Adéfovir dipivoxil entraîne une faible prévalence de mutation. Cette mutation est située dans le domaine D de la polymérase (mutation N 236 P). Sa prévalence faible est de 0 % à 1 an et de 1,6 % (2/124) à 2 ans. L’Adéfovir dipivoxil est efficace sur les mutants de résistance YMDD à la Lamivudine (5). Une étude récente, portant toutefois sur un faible effectif, a montré une efficacité en terme de diminution de la charge virale identique dans le groupe traité par Adéfovir dipivoxil seul et dans celui traité par une bithérapie Lamivudine è Adéfovir. Par ailleurs, les mutants de résistance Adéfovir sont sensibles à la Lamivudine. Un essai contrôlé récent a comparé l’association de Lamivudine et d’Adéfovir à la Lamivudine seule chez 115 patients traités pendant 104 semaines. A l’issue du traitement, aucune différence statistiquement significative n’était observée en ce qui concerne la perte de l’antigène HBe (19 % pour la bithérapie versus 20 % pour la monothérapie). Par contre, une incidence plus élevée de mutation YMDD était observée dans le groupe Lamivudine seul. Proche de l’Adéfovir, le Ténofovir qui est également un analogue nucléotidique acyclique est également efficace in vitro et in vivo sur le VHB comme cela a été démontré, en particulier chez les co-infectés.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Plusieurs analogues de nucléosides sont actuellement en cours d’essais thérapeutiques. On doit citer l’Entécavir, analogue de la guanosine, ayant à la fois un effet sur les premières étapes d’initiation puis d’élongation de la chaîne et qui a une forte efficacité en terme de réduction de la charge virale en comparaison à la Lamivudine. Dans un essai portant sur une durée de 24 semaines, l’Entécavir à la posologie de 0,5 mg/kilo permet une négativation de l’ADN du VHB dans 83,7 % des cas contre 57,5, chez ceux traités par Lamivudine. Toutefois, une séroconversion HBe n’est observée que chez peu de patients. L’intérêt de cette molécule est qu’elle pourrait également être efficace sur les mutants YMDD liés à la Lamivudine. L’Emtricitabine ou FTC est un analogue de la cytosine actif sur le VHB et le VIH. Un essai randomisé récent utilisant plusieurs posologies pendant une durée de 48 semaines a montré une perte de l’antigène HBe dans 40 % des cas avec une diminution de la charge virale allant de 2,59 à 2,92 log de copies/ml. Toutefois des mutations de résistance peuvent être observées allant de 6 à 12 % après un an de traitement. La Clévudine ou L-FMAU est un analogue de la pyrimidine, actif uniquement sur le VHB. On dispose pour cette molécule uniquement d’essais de phase I-II. Une réduction importante de la charge virale est observée allant, selon la posologie, de 2,48 à 2,95 log de copies/ml. Une étude ouverte, multicentrique récente ayant testé des doses de 10, 50, 100 et 200 mg pendant 28 jours, a permis de montrer une perte de l’antigène HBe chez 28 % des malades avec une séroconversion chez 19 % d’entre eux, sans effet indésirable et sans émergence de mutation. Cette molécule semble bien tolérée et ne pas entraîner de mutation de résistance. Enfin, les analogues lévogyres tels la b-L-Thymidine (L-dT) sont en cours d’essai thérapeutique et devraient faire l’objet, prochainement, de premières publications.

Au total, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif doit se penser dans le contexte de la physiopathologie de la maladie et des molécules à notre disposition (6). Si le malade a de bons critères prédictifs de réponse, ce qui est rare, c’est à dire une charge virale faible, et une activité marquée, il est possible de faire un essai par l’interféron à la posologie de 9-10 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine pendant 4 à 6 mois. En l’absence de diminution de la charge virale, après 3-4 mois de traitement, il est inutile de poursuivre. Chez les autres malades ayant une hépatite virale chronique B active, modérée à sévère (F ³ 2), il paraît logique d’utiliser en première intention la Lamivudine ou l’Adéfovir dipivoxil pour une durée de traitement qui reste à déterminer mais en tout cas jusqu’à obtention d’une séroconversion durable de l’antigène HBe. En cas d’apparition de mutation de résistance à la Lamivudine, il est logique d’entreprendre un traitement par l’Adéfovir dipivoxil avec une période de chevauchement uniquement chez les malades ayant une maladie sévère. Chez les malades ayant une hépatite virale chronique B minime, il est inutile d’entreprendre un traitement mais il faut surveiller le patient (transaminases, ADN du VHB et biopsie hépatique fréquents). L’avenir est représenté par les associations thérapeutiques utilisant peut-être un ou plusieurs antiviraux et l’interféron pégylé mais la meilleure association reste à déterminer.

II – L’HEPATITE CHRONIQUE B ANTIGENE HBe NEGATIF ou A VIRUS MUTANT
1°) L’interféron alpha recombinant
Le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant a longtemps reposé sur l’interféron alpha-recombinant. Onze études ont été publiées, les malades étant traités avec une dose médiane d’interféron de 6 MUI sous-cutanés 3 fois/semaine (extrêmes 3 – 14) pour une période médiane de 6 mois (2-24). Toutefois l’étude la plus importante a été rapportée par Mannesis et Hadzyannis (7). En effet, dans cette étude, les malades ont été suivis longtemps après l’arrêt du traitement (environ 7 ans) à l’aide d’une technique sensible de détection de l’ADN du VHB (PCR Monitor Roche). A l’issue de cette période de suivi, une réponse biochimique et virologique soutenue était observée dans 18,1 % des cas. Seuls deux facteurs étaient associés à une réponse biochimique et virologique soutenue : la durée du traitement et une réponse biochimique observée dès les 4 premiers mois de traitement. De plus un retraitement permettait d’aboutir à une réponse soutenue chez 18,4 % des patients traités. Tous les patients répondeurs avaient une amélioration histologique portant sur l’activité. Enfin, 5,6 % des patients naïfs et 10,2 % des patients retraités perdaient l’antigène HBs avec, chez 16 de ces 22 patients, le développement d’anticorps anti-HBs.

2°) LA LAMIVUDINE
Les résultats de la Lamivudine ont été essentiellement rapportés dans un essai contrôlé et randomisé et quelques études non contrôlées ont également rapporté l’efficacité à long terme. Après un an de traitement, une réponse biochimique et virologique était observée dans 63 % des cas dans le groupe traité contre 6 % dans le groupe contrôle avec une amélioration histologique dans 60 % des cas (8). L’apparition d’une mutation YMDD est observée dans 27 % des cas. Lorsque l’on regarde la réponse biochimique et virologique soutenue, elle variait entre 11 et 13 % des cas. Aucun patient ne perdait l’antigène HBs. Si l’on regarde les résultats d’étude de malades suivis plus longtemps (environ 5 ans), le taux de réponse biochimique et virologique baissait de 67 à 29 % des cas après 36 mois de traitement en raison de la prévalence de la mutation YMDD qui passait de 39 % à 57 % après 36 mois.

3°) L’ADEFOVIR DIPIVOXIL
L’Adéfovir dipivoxil a essentiellement été testée au cours d’un essai contrôlé randomisé incluant 185 patients traités pendant 48 semaines (9). Dans cette étude le principal critère de jugement était toutefois l’histologie hépatique. A l’issue du traitement, l’ADN du VHB était indétectable par une méthode de PCR quantitative dans 51 % des cas contre 0 dans le groupe placebo, et 64 % des malades avaient une amélioration histologique définie par une réduction d’au moins 2 points dans le score d’activité nécrotico-inflammatoire selon Knodell. Aucune mutation dans la polymérase n’était observée et la molécule était bien tolérée.

4°) LES AUTRES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
On dispose uniquement de quelques essais préliminaires ayant testé l’Emtricitabine, l’Entécavir et la Clévudine. Les résultats de ces études portant sur de faibles effectifs montrent, comme pour l’hépatite virale chronique B antigène HBe positif, une réduction relativement importante de la charge virale souvent supérieure à 3 log, quelle que soit la molécule, avec, malheureusement pour l’Emtricitabine, l’apparition de mutations de résistance et pour l’Entécavir une efficacité de la molécule sur les mutants de résistance Lamivudine.

En conclusion, le traitement de l’hépatite virale chronique B antigène HBe négatif ou à virus mutant, reste mal codifié (6). Il est inutile d’envisager un traitement chez les patients ayant une hépatite minime mais une surveillance très stricte de la maladie doit être effectués à l’aide d’un contrôle régulier (tous les 3 à 4 mois) des aminotransférases et de l’ADN du VHB. En cas d’hépatite chronique B modérée à sévère, il faut entreprendre un traitement antiviral. Il paraît plus simple d’utiliser un analogue de nucléoside ou de nucléotide tel l’Adéfovir dipivoxil dont la durée du traitement reste à déterminer.

CONCLUSION
Le traitement de l’hépatite chronique B antigène HBe positif, ou antigène HBe négatif reste difficile car aucune molécule ne fait disparaître définitivement le virus. Le plus important est de traiter des malades ayant des lésions histologiques modérées à sévères avec une molécule ayant un bon niveau de tolérance et entraînant si possible peu de mutations de résistance. Le traitement actuel n’est donc, dans la majorité des cas, que suspensif, réduisant la progression de la fibrose.

REFERENCES

1. CRAXI A et al. Interferon alpha for HBe Ag positive chronic hepatitis B : synthetic review. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 137-53.

2. DIENSTAG JL et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1256-63.

3. LEUNG NW et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen seroconversion rates : results after 3 years of therapy. Hepatology 2001 ; 33 : 1527-32.

4. MARCELLIN P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 808-16.

5. PERILLO R et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine – resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000 ; 32 : 129-34.

6. LOK AS et al. Management of hepatitis B : summary of a workshop. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1828 – 53.

7. MANESIS EK and HADZIYANNIS S. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001 ; 121 : 101 – 5.

8. TASSOPOULOS NC et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis Be antigen-negative / Hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; 29 : 889-96.

9. HADZIYANNIS SJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 800-7.

2003

André GLIBERT (1), Maxime COURNOT (2), Fabienne CASTEL (1), François DRUART(1), Kamran IMANI (1) , Valérie LAUWERS-CANCES (2) Thierry MORIN (1).
(1) Service d’hépato-gastroentérologie, Centre Hospitalier de tarbes
(2)Département d’épidémiologie, INSERM U558 Toulouse

Hépatologie –  2003-05-19 – CO –

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OBJECTIF : Les recommandations actuelles sur le traitement de l’hépatite C sont en faveur d’indications thérapeutiques larges chez les usagers de drogues. Cependant, les réticences à traiter les usagers de drogues par voie intraveineuse actifs (UDIVA) sont encore fréquentes. Le but de ce travail était de comparer d’une part les caractéristiques de l’infection par le VHC en fonction du mode de contamination et d’autre part, la compliance des UDIVA, dans la prise en charge de l’hépatite C et la réponse au traitement, à celle des sujets ne consommant pas ou plus de drogues.

METHODE : 435 patients séropositifs pour l’hépatite C ont été inclus de 1990 à 2000 et suivis rétrospectivement pendant une durée moyenne de 2,5 ans ( 1 an ), 116 d’entre eux (27 %) étaient UDIVA à l’inclusion. Des données démographiques, sociales, cliniques, biologiques et histologiques on été recueillies. Les différentes étapes de la prise en charge de l’hépatite C et les réponses au traitement éventuel ont été enregistrées et comparées parmi les UDIVA et les non-UDIVA.

RESULTATS : Les 255 patients contaminés par usage de drogues par voie intraveineuse en comparaison avec les 210 patients contaminés par une autre voie étaient, de manière significative, plus jeunes, plus souvent des hommes, présentaient une forte prévalence de difficultés sociales s’ils étaient UDIVA (75 % sans emploi fixe, 43 % sans logement fixe), étaient plus souvent porteurs de génotype 3, avaient un score moyen de fibrose (METAVIR) plus bas, un pourcentage identique d’élimination spontanée du VHC.
Nous n’avons pas montré de différence significative entre les UDIVA et les non-UDIVA dans les critères de compliance à la prise en charge : recherche de l’ARN viral (85 % versus 67 %), réalisation d’une biopsie hépatique lorsqu’elle était indiquée (82 % versus 87%), mise en route du traitement (33,6 % versus 43,2 %), taux de perdus de vue durant le traitement (14 % versus 10 % ).
Le taux de Réponse Virale Soutenue (RVS) des UDIVA n’était pas significativement différent de celui des non- UDIVA (29 % dans les 2 groupes). En analyse multivariée, les facteurs indépendants associés à une RVS étaient le sexe féminin (OR = 5,6), le génotype 3 (OR = 29,7) une charge virale < 2 x 10 puissance 6 copies/ml par méthode bDNA (OR = 33,3 ), un degré de fibrose bas (OR = 1,4) un taux de transaminases supérieur à 2 N (OR = 12,7), un traitement par bithérapie (OR = 10).

CONCLUSION :
Dans cette étude, l’usage actif de drogues par voie intraveineuse ne constitue pas un obstacle à une prise en charge de l’hépatite C et à une réponse optimale au traitement. Pour cela, il est nécessaire qu’une équipe pluri-disciplinaire propose une offre de soins adaptée à chaque patient, concernant simultanément les addictions et l’infection par le virus de l’hépatite C.

2003

Pierre Lahmek, Stéphane Nahon, François Agret, Jacqueline Médioni, Jean-Michel Lemeunier, Nicolas Delas.
Unité d’alcoologie, service d’hépato-gastroentérologie, CHI Du Raincy Montfermeil, 93370 Montfermeil.

Hépatologie –  2003-06-30 – CO –

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Un tabagisme est observé chez plus de 80% des patients alcoolodépendants et génère une surmortalité. La réalisation d’un sevrage alcoolique et tabagique a été recommandée par la dernière conférence de consensus sur l’accompagnement des patients alcoolodépendants, en raison de son intérêt en terme de santé publique, d’amélioration de la qualité de vie et de prévention des rechutes alcooliques. Cependant, en pratique, la mise en œuvre d’un sevrage tabagique lors d’un sevrage alcoolique reste confidentielle en raison du scepticisme des malades et des professionnels de santé vis à vis de son succès.
But : Le but de notre étude était d’évaluer l’efficacité d’une incitation au sevrage tabagique lors d’un sevrage alcoolique et d’en déterminer les facteurs prédictifs positifs.
Matériels et méthodes : Tous les patients hospitalisés dans notre unité d’alcoologie de Février 2002 à Juin 2003 ont été inclus dans l’étude. Ils ont reçu une information sur les effets délétères du tabagisme et sur les différents moyens de sevrage tabagique. Les caractéristiques sociodémographiques des patients et leurs réponses à différents auto-questionnaires permettant d’évaluer: 1) le stade de changement et la motivation au sevrage tabagique (stades Prochaska et questionnaire de motivation de Lagrue); 2) l’intensité des dépendances tabagique et alcoolique (questionnaire de Fagerström et DETA, échelle d’appétence ECCA); 3) l’intensité des signes dépressifs (questionnaire de Beck) ont été systématiquement colligées dans une base de données informatisée. L’analyse statistique univariée et multivariée par régression logistique a été effectuée à l’aide du logiciel SPSS.
Résultats : Parmi les 143 patients alcoolodépendants hospitalisés durant la période de l’étude, 123 (86%) étaient des fumeurs et ont été inclus dans l’étude. Il s’agissait de 93 (76%) hommes et de 30 (24%) femmes, d’âge moyen égal à 44,6 +/- 10 ans et dont les stades de motivation au sevrage tabagique étaient: indétermination n= 46 (37%), intention n= 72 (59%), préparation n= 5 (4%). Parmi les 123 patients inclus, 42 (34%) se sont engagés dans une démarche de sevrage tabagique pendant l’hospitalisation. Comparativement aux autres patients: 1) en analyse univariée: ces patients étaient plus âgés (âge > 44 ans 60% vs 41%, p = 0,05), avaient un niveau de dépendance à l’alcool plus faible (score DETA ≤ 3 64% vs 42%, p = 0.02) et étaient moins souvent au stade d’indétermination (24% vs 44%, p = 0,03); le sexe ratio, l’intensité de la dépendance tabagique et des signes dépressifs n’étaient pas significativement différents. 2) en analyse multivariée incluant l’ensemble des paramètres analysés: un stade de motivation d’intention ou de préparation était le seul facteur prédictif d’engagement dans un sevrage tabagique (OR = 9,2; IC [78,7;1,3]; p=0,04).
Conclusion : Dans notre étude, l’incitation des patients alcoolodépendants à une démarche de sevrage tabagique concomitant au sevrage alcoolique paraît efficace, puisque 34% d’entre eux s’y sont engagés. L’utilisation d’un questionnaire évaluant le stade de leur motivation permet de mieux sélectionner les candidats à un double sevrage alcool et tabac et ce, indépendamment de l’intensité de leur dépendance, alcoolique ou tabagique, de leur niveau de dépression et de leurs caractéristiques sociodémographiques.

2003

Ramuntxo Arotçarena, Jean-Paul. Bigué, Francine Etcharry et Alex Pariente, Centre Hospitalier, 64000 Pau

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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Introduction : Les thiazolidinediones (glitazones) sont une nouvelle classe d’ antidiabétiques oraux, agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARg , réduisant l’ insulinorésistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie. Le chef de file de cette famille, la troglitazone, commercialisé en 1997 a été retiré du marché en raison de son hépatotoxicité. Deux autres glitazones, la pioglitazone et la rosiglitazone, ont été récemment commercialisées, et considérées comme moins hépatotoxiques. Nous rapportons ici un cas d’ hépatite aiguë sévère imputable à la pioglitazone.
Observation : Un homme de 42 ans était hospitalisé le 14 février 2003 pour ictère. Dans ces antécédents, une HTA depuis 1998, un accident ischémique transitoire en juillet 2001, un suspicion d’embolie pulmonaire en mai 2002, une oesophagite ulcéro-nécrotique en mai 2002 et un diabète non insulino-dépendant traité depuis 1998 par des antidiabétiques oraux. Le malade était sous glibenclamide 15 mg/j et metformine 3 g /j depuis 1998. Il avait pris par ailleurs de l’amlodipine (10 mg par jour) depuis 6 ans, remplacée par de la lercanidipine 20 mg par jour. Le 21 décembre 2002, le glibenclamide était arrêté, et remplacé par de la pioglitazone (30 mg/j). Le 27 décembre 2002, survenait une violente douleur abdominale sans fièvre ni frisson. Cette douleur s’améliorait spontanément, mais des douleurs abdominales vagues s’installaient, associées à une asthénie et une anorexie progressive. Un ictère apparaissait le 5 février 2003. Le malade prenait 6 gélules de dextropropoxyphène 30 mg-paracétamol 400mg 4 jours après l’installation de l’ictère, puis, en l’ absence d’ amélioration, était hospitalisé le 13/02/2003. L’examen clinique notait un ictère sans signe clinique d’ hépatopathie chronique, sans encéphalopathie, sans fièvre. Le bilan biologique montrait des ASAT à 2770 UI/l (N<42), des ALAT à 2403 UI/L (N<33), des phosphatases alcalines à 231 UI/l (N<95), une gamma GT à 1141UI/L (N<64), une bilirubinémie à 270 µmoles/l dont 166 de bilirubine conjuguée 166, un TP à 65%, un facteur V à 76%. L'albuminémie était à 31,2 g/l et les gamma-globulines à 7,5 g/l. La numération formule sanguine, l’ ionogramme sanguin et la fonction rénale étaient normaux. L'Ag HBs, les anticorps anti-VHC, la recherche d'ARN du VHC par PCR, les anticorps anti-nucléaires, anti-mitochondries, anti-reticulum endoplasmique étaient absents du sérum. Les anticorps anti-muscle lisse étaient postifs à 1/80 de type non anti-actine. Une échographie abdominale montrait un parenchyme hépatique d'échostructure et de morphologie normales, et des voies biliaires normales. La pioglitazone était arrêtée à l’ entrée. Les perturbations biologiques s'aggravaient jusqu'au 16/02/2003: ASAT 3467 UI/l, ALAT 2797 UI/l, bilirubine totale 297 µmoles/l, TP 57%. Le 21/02/2003 une échographie abdominale retrouvait une ascite modérée contenant 10 g de protides par litre , et 75 éléments par mm3 . L'évolution était ensuite favorable. Une biopsie hépatique était faite le 06/03/2003, après la disparition de l’ ascite. A cette date, ASAT 43 UI/l, ALAT 88 UI/l, phosphatases alcalines 76 UI/l, gamma GT 150 UI/l, bilirubine totale 74 µmoles/l, TP 78%. L’ examen histologique montrait une architecture normale, les espaces porte étaient fibreux et oedémateux avec une importante prolifération néoductulaire et un infiltrat modéré comportant à prédominance lymphocytaire, avec des neutrophiles, sans éosinophiles, et une exocyose de polynucléaires dans les canaux biliaires sans altération épithéliale. Les lésions lobulaires étaient majeures avec ballonisation et clarification des hépatocytes, gros noyaux avec gros nucléoles et inclusions glycogéniques, et nombreuses nécroses hépatocytaires entourées de microgranulomes leucocytaires, cholestase intrahépatocytaire et intracanaliculaire, stéatose minime. Il y avait des dépots de fer dans les macrophages portaux et les cellules de Kupffer. Les tests hépatiques étaient normaux un mois plus tard, à l’ exception de GGT à 2,7 fois la normale.
Discussion : Quatre cas d’ hépatite à la pioglitazone1-4 ont été rapportés, chez trois hommes et une femme de 49 à 78 ans, après 6 semaines à 7 mois de traitement, avec un profil d’ hépatite mixte, des lésions hépatocellulaires et cholangiolaires, et une évolution rapidement favorable à l’ arrêt du médicament ; dans un cas4 il s’ agissait d’ une hépatite grave, régressive sous corticothérapie. Dans les études réalisées avant la mise sur le marché, le taux d’ élévation des transaminases au dessus de 3N étaient de 0,25% (non différents du placebo), contre 3% avec la troglitazone. Le mécanisme de l’ hépatotoxicité des glitazones est inconnu : la troglitazone a une toxicité mitochondriale in vitro, et est à l’ origine de la formation d’ un epoxide quinonique ; elle possède une chaine latéral a-tocophérol dont sont dépourvues les 2 autres glitazones. Des hépatites à la rosiglitazone ont également été décrites. L’ efficacité préventive de la surveillance systématique des transaminases, qui avait réduit de moitié la fréquence des cas de toxicité sévère de la troglitazone reste à établir, et l’ intervalle de 2 mois actuellement proposé semble insuffisant.

1May LD, Lefkowitch JH, Kram MT. Mixed hepatocellular-cholestatic liver injury after pioglitazone therapy. Ann Intern Med 2002; 136:449-52
2Maeda K. Hepatocellular injury in a patient receiving pioglitazone. Ann Intern Med 2001; 135: 306
3Pinto AG, Cummings OW, Chalasani N. Severe but reversible cholestatic liver injury after pioglitazone therapy. Ann Intern Med 2002;137:857.
4Chase MP, Yarze JC. Pioglitazone-associated fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 2002; 97:502-3

2003

C. Wartelle-Bladou 1,2, J. Gourin 1,3, J-M Riou 1,4, C. Pisano-Rémy 1, A. Ribaute 1, 5, P. Mours 1,, 6.
1 Réseau santé provence; 2 Service d’ hépatogastroentérologie, C.H.P.A; 3 Autre Regard, Marseille; 4 La Maison, Gardanne; 5 Aix-Tox; 6 F.S.T Villa Floréal, , Aix-en-provence.

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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Introduction: Les progrès thérapeutiques, la possibilité d’instaurer un traitement anti-viral sans ponction biopsie hépatique préalable ont augmenté le nombre de nouveaux recours à l’hôpital des sujets infectés par le VHC. La double dispensation de l’Interféron pégylé depuis avril 2003, l’incitation à une prise en charge globale de ces patients au sein de réseaux multidisciplinaires impliquent l’appropriation par les médecins généralistes (MG) de cette pathologie.
Le Réseau Santé Provence a mis en place en 2000 un module de formation VHC théorique et pratique destiné aux MG. Nous rapportons ici cette expérience.
Objectifs du module:
(1) Proposer aux MG du Pays d’Aix une formation concrète, couvrant de la façon la plus complète possible les problématiques liées à la prise charge des sujets VHC +, incluant les aspects médico-psycho-sociaux et la prise en charge des co-morbidités (VIH, addictions).
(2) Impliquer ces MG dans un partenariat avec les médecins référents hospitaliers
Matériel et méthodes: Un premier module pilote a été testé en 2000 sur 10 médecins. Modifié chaque année, il associe maintenant:
(1) une formation théorique d’un jour et demi, avec la participation de 8 intervenants différents (addictologues, MG, assistante sociale, hépatologue, IDE, psychiatre).
(2) une formation pratique comprenant deux co-consultations VHC, assister à une P.B.H, une co-consultation C.D.A.G, une co-consultation « de terrain » (association autre regard, F.S.T)
(3) Une soirée de clôture avec discussion autour des résultats de l’évaluation complétée par les participants en fin de module.
Les MG sont indemnisés pour cette formation.
Résultats:
(1) Trente trois médecins ont été formés: 10 en 2000, 11 en 2001, 12 en 2002. Six MG et trois infirmières suivent le module 2003.
(2) Un questionnaire a été adressé en 2002 aux 21 médecins des modules précédents. Les résultats de cette évaluation seront présentés.
(3) Nombre de nouveaux recours en consultation externe (un médecin hospitalier): progression de 36 en 2000 à 87 en 2002. Pourcentage stable des nouveaux recours parmi la file active de consultants VHC: 42% en 2002 vs, 40 % en 2000.
(4) Investissement des MG au sein du réseau (enchaînement module VHC – module douleur) et de l’hôpital (consultations CDAG assurées par des MG ayant participé aux modules; création d’une vacation homéopathie pour la gestion des effets secondaires des traitements).
Conclusions:
(1) Une expérience enrichissante qui consolide les liens ville-hopital et s’inscrit dans l’axe prioritaire « renforcement du dispositif de soins » du plan national hépatites virales B et C.
(2) Faible « désengorgement » de la consultation externe hospitalière pour l’instant
(3) Nécessité d’une évaluation plus rigoureuse de l’impact d’un tel module de formation
Perspectives:
(1) Etendre le module à un plus grand nombre de médecins sans perdre le caractère de « compagnonnage » particulièrement apprécié
(2) Répondre à la demande des IDE en proposant un module mixte médecins – infirmiers plutôt que deux modules distincts.
(3) Intégrer au module des notions de counseling (membres du réseau en formation)

2003

Sébastien Carpentier (1), Marie Claude Konan (1), Bérangère Marks-Brunel (1), Claudine Gamblin (1), Philippe Gower (1), Dominique Hanon (1), Stéphanie Poulain (2), Arnaud Boruchowicz (1).
(1) Service des Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition, (2) Laboratoire de biologie, Centre Hospitalier de Valenciennes, avenue Désandrouin 59350, Valenciennes.

Hépatologie –  2000-03-09 – CO –

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L’hémochromatose est la maladie génétique la plus fréquente de l’adulte caucasien. Son diagnostic précoce permet par un traitement simple (saignées) d’éviter des complications graves. Les résultats de l’enquête de l’ANGH publiés en 2002 ont mis en évidence que seulement 24% des gastroentérologues interrogés avaient participé à un enseignement post-universitaire sur l’hémochromatose auprès des médecins généralistes (1). L’association de malades demande au corps médical de promouvoir la connaissance de la maladie et de favoriser la mise en place d’un dépistage de masse
Buts de l’étude : Evaluer 1) la connaissance de la maladie dans un groupe de médecins généralistes (MG), 2) l’impact d’une information sur le dépistage de la maladie.
Méthodes : 41/41 MG de Valenciennes (42343 habitants) ont accepter de participer à l’étude. Ils ont été interrogés à leur cabinet, en utilisant un questionnaire, en avril 2002 puis tous revus à leur cabinet en février 2003 pour évaluer leur pratique vis à vis du dépistage. .
Résultats : En avril 2002, 28/41 MG ne suivaient pas de patient pour hémochromatose. 13 MG suivaient un total de 13 patients (incidence « estimée » de 0,28/1000 pour une incidence attendue de 2 à 6/1000). Les signes cliniques évocateurs pour les MG étaient : hyperpigmentation cutanée (n=24), hépatomégalie (n=16), asthénie (n=16), douleurs abdominales (n=10), arthralgies (n=5). 2 MG avaient connaissance du risque de cardiopathie. 12 praticiens n’ont cité qu’un seul signe clinique. 4 praticiens n’avaient pas d’idée sur la clinique. La réalisation d’un coefficient de saturation de la sidérophylline était demandée par 24 MG. 7 MG ne demandaient pas de bilan du fer. 7 MG avaient connaissance du test génétique et 9 demandaient une biopsie hépatique. 24 MG envisageaient une échographie hépatique. 28 MG conseillaient un dépistage familial. En fin d’entretien, une information était rappelée au MG sur les tableaux cliniques évocateurs (diabète, arthralgies, anomalies hépatiques, asthénie, cardiopathie dilatée, impuissance et aménorrhée). En février 2003 : En 9 mois, 18 praticiens avaient recherché une hémochromatose, 18 ne l’avaient pas fait et 5 y on pensé sans la rechercher. 7 diagnostics confirmés ont été fait par 5 MG. Aucun de ces praticiens n’avait fait de diagnostic d’hémochromatose au cours des 5 années précédentes. Les circonstances diagnostiques étaient les suivantes : bilans systématiques (n=2), cytolyse hépatique (n=2), dépistage familial (n=1), asthénie (n=1), diabète (n=1).
Conclusion : 1) La maladie est peu connue des MG et le nombre de patients suivis inférieur à celui attendu, 2) L’information des MG sur l’hémochromatose pourrait permettre d’améliorer la qualité du dépistage.

(1) Barbare JC, Nouel O et ANGH, Gastroenterol Clin Biol 2002; 26 : 636-7.